01、新版ISO10993-18标准的更新和意义

 

随着新版国际标准ISO10993-18:2020 医疗器械生物学评价 第18部分：风险管理过程中的医疗器械材料化学表征的颁布<1>，FDA随后发布了补充信息表，并概述了对新版标准的认可内容<2>。我国对应国标GB/T 16886.18征求意见稿和CMDE《医疗器械未知可沥虑物评价方法建立及表征技术审查指导原则》征求意见稿<3>的相继发布，凸显出各国监管机构对医疗器械材料化学表征的愈加重视，医疗器械材料化学表征在整个医疗器械生物学评价中上升到了一个前所未有的地位。

 

ISO10993-18:2020 是ISO10993-1:2018改版后的必然产物，随着科学知识的发展，人类对器械和组织反应基本机理有了进一步的理解，最大限度的减少动物试验数量已经成为一种趋势。同时，各国监管机构对于医疗器械生物相容性研究也有了越来越高的要求，例如一些高风险医疗器械需提供遗传毒性和致癌性等生物相容性测试结果，而这些测试往往周期长，成本高，给医疗器械生产企业带来极大的困扰。医疗器械材料化学表征可以提供必要的化学信息，通过对这些化学信息的毒理学风险评估，结合体内测试的数据，可以更好的评估医疗器械的生物相容性，如果化学信息充分且有科学合理论述和评价，甚至可以豁免不必要的动物实验。

 

02、对于标准的解读分为几个系列

 

(1) 化学表征的框架，作用以及基本流程

(2) 器械基本化学信息收集和生成以及常见的问题

(3) 医疗器械可浸提物(extractable)和可沥虑物(leachable)研究

(4) 医疗器械已知可沥虑物和未知可沥虑物研究的差异

(5) 医疗器械化学表征分析方法的建立和评估

(6) 医疗器械化学表征分析方法和化学数据的详细报告

 

03、化学表征的基本内容

 

新版的标准主要是为医疗器械组成成分的定性和定量提供了一个框架，以识别，评估和控制材料成分中的生物风险。这种化学表征的方法是逐步精进和细化的，可以包括以下的一项或多项：

1. 医疗器械构造材料的鉴别；

2. 通过对构造材料的化学成分（材料组成）进行定性和定量分析，实现构造材料的化学表征；

3. 针对制造过程中引入的化学物质（例如脱模剂、过程污染物、灭菌残留物），进行医疗器械的表征；

4. 评估（使用实验室浸提条件）医疗器械或其构造材料在临床使用条件下释放化学物质的可能性（可浸提物）；

5. 准确测量临床使用条件下从医疗器械中释放的化学物质（可沥滤物）。

 

04、化学表征的作用

 

通过医疗器械化学表征生成医疗器械的支持性信息，有着一系列的重要应用：

1. 证明医疗器械的整体生物安全性（ISO10993-1和ISO 14971）；

2. 证明再处理医疗器械的生物安全性；

3. 确定医疗器械在临床使用条件下可能迁出的化学物质的量，以支持进行毒理学风险评估（ISO 10993-17）；

4. 根据器械构造或其可浸提物/可沥滤物的概况清单，以及后续的相关评估，在临床暴露类型相同时，证明拟用医疗器械与临床已建立的器械是等同的；

5. 在器械生产过程、生产地点、材料或组件供应商等发生变更后，证明与同一临床暴露类型的已上市医疗器械的等同性；

6. 在使用原型器械的数据以支持最终器械的评估时，可考虑相关化学信息，如器械材料组成成分、器械构造和其构造材料获取的可浸提物的概况清单，证明最终医疗器械与原型器械的等同性；

7. 为确定医疗器械用于拟议临床应用中的化学适用性，筛选潜在的新材料。

 

尽管这些应用非常重要，需要注意的是，仅有化学表征可能不足以确定材料和医疗器械的等同性或生物相容性，也不能单方面的替代动物试验。然而，化学表征结合风险评估可以作为判断化学等同性和评估生物相容性的必要环节，并且如果适当进行，可以用来替代一些动物试验，例如亚慢，慢毒，遗传毒和致癌等试验。生物学评价的一般类别可以进一步细分为两个子类别：一类是评价全身效应的测试类型（即，取决于可浸提物或可沥滤物的全身分布），另一类是评价局部效应的测试类型（即，在医疗器械使用附近发生）。比起局部效应测试（例如，刺激和植入效应），评估全身效应或终点（如全身毒性）的测试更可能通过化学表征得到适当的处理。如果存在充分的毒理学数据，则可以通过化学表征来处理具有局部和全身效应（如致敏）的终点。应记录使用化学表征代替生物相容性测试的情况，并证明其合理性。

 

05、化学表征的基本步骤和流程

 

化学表征的基本步骤和流程图如下图所示。表征程序中的每个步骤，应保证可用数据的充分性，作为风险评估的基础。如果可用数据反映甚至超出临床使用条件，可以认为其具有充分性，并根据这些数据完成风险评估。可以通过文献数据或分析试验补充数据来解决数据不足的问题。在使用流程图时，并不总是需要按整个顺序完成所有步骤，整个流程图具有多个退出点。例如，如果可以证明假设暴露于医疗器械的所有化学成分的健康风险为可接受，则无需进行额外的化学试验和完整的表征，也不需要完成整个流程图，只需根据ISO 10993-1继续进行生物评价。除了多个可能的退出点以外，流程图还有多个入口点，即整个流程图并不需要每一步骤都具备完整充分的信息，例如在不知道器械材料成分的前提下，可直接通过对器械进行可浸提物研究或可沥虑物研究，结合毒理学风险评估来判断器械是否有可接受风险的结论，进而完成化学表征。

 

参考文献：

<1> ISO10993-18:2020 Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process

<2> Recognized Consensus Standards,  https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/detail.cfm?standard__identification_no=41050

 

<3>关于公开征求《医疗器械未知可沥滤物评价方法建立及表征技术审查指导原则（征求意见稿）》意见的通知,  https://www.cmde.org.cn/CL0063/21163.html

 

来源：药明康德

关键词： 医疗器械 材料化学表征