导读
高血压是世界上最为常见的心血管疾病之一，中国目前高血压患者已经超过3亿人。高血压可引起心、脑、肾诸多并发症，如心力衰竭、心肌梗死、脑卒中等危及生命的心脑血管重症。其患病率高、致残率高，致死率高、对患者的生存质量和寿命有严重影响。针对高血压的治疗目前以药物为主，包括利尿剂、β-受体阻滞剂（洛尔类）、钙离子阻滞剂（地平类）、血管紧张素转化酶抑制剂（普利类）和血管紧张素 II受体拮抗剂（沙坦类）。目前最新的治疗思路是通过微创方式进行，即为RDN方式，是一种有可能重新定义高血压的治疗范例的巨大潜力的替代疗法。
一、罹患高血压人群不断增多
心血管疾病如今已成为威胁人类健康的头号杀手， 每年死于心血管疾病的人数居总死亡人数的第一位。世界卫生组织（WHO）发布的《2022年世界卫生统计报告》指出，2019年，全球高血压患者已经达到12.8亿，这相较于1990年，已经增长了一倍。
中国面临同样的趋势，中国人口基数大，高血压病患多，且高血压患病率会随着年龄增加而显著升高，中国逐步进入老龄化社会，高血压患者数量也将持续增长。此外，高血压还逐渐呈现青年化发展趋势。中国高血压患者人数按2.3%的复合年增长率由2015年的291百万人增至2019年317.8百万人，且预计2019年至2030年将按1.8%的复合年增长率继续增加到2030年将达到388.0百万人。其中2021至2030年增长速度将明显加快，到2030年60岁及以上老年人占全国人口的比重将达到25%左右。
年龄增长是高血压发病的主要因素之一，因为随着年龄增加，血管弹性会下降，血压自身调节能力逐渐减弱。科学研究显示，在整体人群中，血压水平会随年龄逐渐升高，50岁以上人群高血压发病率显著升高。老龄化程度加深使得高血压患者数量进一步增加。其中80%以上高血压老年患者以单纯收缩性高血压为主，这种类型的高血压往往还会引发其他致命的心血管疾病，加大死亡风险。
二、 高血压治疗的主要方式及其痛点
2.1 高血压治疗的主要方式
高血压治疗目前主要通过药物治疗。抗高血压药物亦称抗高血压药，是指能够控制血压，治疗高血压的一类药物，可避免患者因长期血压过高而造成心、脑、肾等靶器官的损害，降低脑卒中等重大心脑血管疾病的风险。抗高血压药物的作用机理主要是通过影响交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和内皮素系统等对调节血压起重要作用的系统从而发挥降压效应，使高血压患者的血压维持在较为正常的水平。但高血压药物并不能解决人体内血管狭窄、弹性减小或硬化等导致血压过高的生理性病变。除非根除病因，否则高血压药物只能维持血压平稳，而无法彻底治愈高血压。
常用的治疗高血压的药物大致可分为五大类：利尿剂、β-受体阻滞剂（洛尔类） 、钙离子阻滞剂（地平类） 、血管紧张素转化酶抑制剂（普利类）和血管紧张素 II受体拮抗剂（沙坦类） 。不同类型的抗高血压药物作用机制、作用靶点各不相同，因而具备不同的优势和劣势。高血压患者在选用抗高血压药物时应结合自身实际情况，对症治疗。
利尿剂对老年人、 肥胖的高血压患者效果显著， 其作用机制是可以通过促使钠和水排出，降低血容量，进而降低血压。代表药物为噻嗪类（如氢氯噻嗪） 、袢利尿剂（如呋塞米）和保钾利尿剂（如螺内酯）三类。利尿剂是最基础有效和最廉价的抗高血压药物，但长期使用较大剂量利尿剂会引发血尿酸增高，糖、脂代谢紊乱，新发糖尿病增加等不良反应。使用利尿剂的过程中需要规律补钾，定期抽血监测血钾指标。
β-受体阻滞剂尤适用于心率较快的青年、 中年患者， 其主要通过抑制肾上腺素能受体，减慢心率，减弱心肌收缩力，从而降低血压。β-受体阻滞剂的常用药物为洛尔类抗高血压药物（如阿替洛尔、美托洛尔等） 。洛尔类最大的优势在于降压起效快，作用强，且可抵抗心率失常及预防猝死，不良反应则是会导致心动过缓，四肢发冷、乏力等症状。
钙离子通道阻滞剂主要适用症为高血压、冠心病和心律失常，它主要作用于心肌和平滑肌，降低外周血管阻力，使动脉和小动脉扩张而达到降压作用。钙离子通道阻滞剂又称为地平类药物， 以硝苯地平为代表。该类药物降压疗效和幅度较强， 且不会影响血糖和血脂代谢，但其副作用却是容易引起心率加快，头痛和下肢水肿等症状。
血管紧张素转化酶抑制剂， 又称普利类抗高血压药物， 对轻中度、 老年高血压效果较好，尤适用于糖尿病、肾病患者。普利类药物主要通过阻断血管紧张素转化酶，抑制后续反应，从而实现扩张血管、降低心脏负荷，进而发挥降压功效。地平类药物应用广泛，起效平稳，对靶器官的保护作用较好，但引发刺激性干咳的几率高达 15%左右。
血管紧张素 II 受体拮抗剂又称沙坦类抗高血压药物，是目前临床应用较广的一线抗高血压药物。与地平类药物相比，其效果更好，耐受性更佳，尤其适用于糖尿病和肾病患者。沙坦类药物作用于特定受体，从而阻断血管紧张素 II与受体结合，实现舒张血管，从而达到降压目的。其最大的优势在于特异性更强，比较安全，不良反应较少。
抗高血压药物分类
2.2 高血压治疗的主要痛点
中国18岁以上人群高血压的知晓率、 治疗率和控制率分别为51.6%、 45.8%和16.8%，远低于美国。高血压是隐形杀手，部分患者无任何明显症状，但长期高血压会对心脑肾等靶器官造成不可逆的损害，从而增加心脑血管疾病的发生率和死亡率。不少患者对高血压危害的认识不足，甚至浑然不知自己已患上高血压。对于知晓自身病情的患者而言，不少人认为长期用药会有不良反应，对身体造成损害，因此拒绝服药。实际上，不用药的损害要远远大于药物产生的不良反应。在服药患者群体中，约有一半患者并未遵医嘱服药，用药依从性较差。其原因在于一方面，患者心理并未重视，认为高血压不会即时致命，服药后血压暂时得到控制便会随意增减药量甚至停药，加上高血压需长期每日服药一次或是多次，患者容易产生倦怠情绪。还有部分特殊群体，如年事过高，记忆力衰退者，或是患有精神疾病无法自理者， 也不具备按时按量服药的能力。另一方面， 患者家庭条件较差者， 长期服药会增加支出，造成经济负担。
对病情不知情或知情不治疗者仍占患病人数的一半甚至以上；患者服药依从性差会降低用药频率，这也是制约抗高血压药物市场发展的现实因素。
三、 RND-新的高血压治疗方式
3.1 RDN治疗较传统疗法更有优势
现阶段，高血压的主流治疗方法仍是保守疗法及服用抗高血压药物。对于一些轻度高血压患者，可考虑保守治疗法，如中医调理；或通过干预生活方式，从而控制血压。中药治疗高血压，通常从患者的具体病症出发，以中药复方调整人体内环境，改善血管内皮功能，从而保护心脑肾等靶器官。生活方式的干预在任何时候对任何高血压患者都是合理有效的治疗方式，其目的是降低血压，控制其他危险因素。主要措施包括：减少钠盐摄入量，增加钾摄入；合理膳食；控制体重；不抽烟饮酒；增加运动；减轻精神压力，保持情绪平稳。
医疗科技日新月异的发展使摆脱药物治疗，使用器械干预成为了可能。去肾神经术（RDN）是一种新兴技术，近年来 RDN 的新器械在不断发展，有望能够更加安全可靠地阻断肾神经。科学研究表明，RDN 可安全有效地治疗未用药高血压或轻中度高血压。其他一些器械降压治疗法也在尚在研究中，临床应用前景尚不明朗，包括：压力感受性反射激活疗法、髂动脉静吻合术、颈动脉体化学感受器消融、深部脑刺激术和减慢呼吸治疗法等。
RDN 相对于传统药物治疗的优势。目前，药物治疗仍然是未控性高血压的主要治疗方法，但其有很多缺点，如需要长期用药、副作用多、患者对医生处方的依从性差和无法根治顽固性高血压。根据 Frost & Sullivan的数据，约有一半的 UH/RH 患者在一年内未经医生允许就停止服药，而约有 20%的 UH/RH 患者从一开始就不遵守处方。因此，治疗未控及顽固性高血压的有效、长期替代疗法存在巨大的未满足医疗需求。根据目前行业发展趋势，肾神经阻断疗法是一种具有可重新定义高血压的治疗范例的巨大潜力的替代疗法。然而，截至目前，中国或日本并无已商业化的肾神经阻断产品，故未满足未控及顽固性高血压患者的巨大医疗需求。
RDN 在替代传统药物治疗方面具有以下优势：1）不存在患者用药依从性问题；2）更安全，避免了对肝肾功能的副作用，且对备孕的女性也没有伤害；3）长期有效，没有耐药性问题；4）全天降低血压，没有药物浓度的波动。
3.2 RDN治疗的原理
血压由体内多个系统(包括神经系统、循环系统及内分泌(荷尔蒙)系统)发出的信号进行复杂的交互作用所控制。往返肾脏的神经于控制血压方面尤其重要。肾脏中交感神经系统的过度激活可导致不适当激活肾素——血管紧张素——醛固酮系统(RAAS)，使血管收缩增强、肾脏处理出现异常及血容量增加，从而可能导致血压上升。肾素是一种重要的管理血压的激素。肾动脉上富含交感神经丛，肾交感神经过度激活导致肾上腺素分泌、钠重吸收和肾灌注减少。交感神经活动的增加在原发性高血压的病理生理学中起关键作用。交感神经系统过度激活也可能影响心脏，使心输出量增加，从而亦可能导致血压上升。
肾脏对血压的长期调节起着重要的作用，肾脏有问题，90%的患者会出现顽固性高血压。肾脏交感传入神经和传出神经在高血压的发生和发展中起着重要的调节作用。RDN可降低肾脏和全身交感神经的活性，对降低血压起重要作用。
肾神经阻断属于低侵入性手术，利用射频或超声波消融破坏肾动脉的神经：而不会令动脉受损。此过程可减少神经活动，有助令血压下降。下图说明导致高血压的若干关键病理生理因素以及肾交感神经系统在调节血压中的重要作用，这有助于解释经神经阻断疗法可有效治疗高血压的机制：
产品各组成部分
肾神经消融过程
肾神经阻断治疗不涉及永久植入、低侵入性且对肾交感神经具有高度选择性的作用。因此，肾神经阻断手术的副作用通常较少，无全身不良反应，也可让患者较快恢复。
3.3 RDN治疗的治疗步骤
在肾神经阻断手术中，医生首先进行肾血管造影以确认肾动脉的解剖结构(尤其是评估其解剖学适应性，包括血管直径、长度、起源角度及是否存在动脉粥样硬化斑块)。然后，医生将引导导管穿过患者大腿上部的股动脉或手臂中的桡动脉插入肾动脉开口，并将导丝导入肾动脉分支的远端(直径>=3毫米)。当消融导管沿导丝到达治疗位置时，会收回导丝，而消融导管的尖端以独特的螺旋构型展开。自动定位的电极自动适应肾动脉血管内壁，透过四个方向的限制分布，以实现360度动脉壁消融。在射频发生器的控制下，能量传递至电极，并扩散至四周的神经以进行消融，从而帮助控制血压。一般而言，医生将决定肾动脉的治疗位置及频率，而直径3至8毫米的肾动脉血管的所有部分神经将被消融。一旦一条肾动脉的神经被消融，则将继续消融另一条肾动脉神经。消融应遵循完整性及充分性的标淮。对两个紧脏进行治疗后，会移除导管，且不留任何永久性植入物。若为每个肾脏进行六次消融术，则每个肾脏的总治疗时间一般少于20分钟，且手术相对容易进行。
3.4 RDN治疗的发展历史
基于交感神经在高血压发病机制中的重要作用，早在20世纪40年代就曾尝试通过去除交感神经来控制血压。1941年Grimson等率先通过切除胸椎及大部分腰椎交感神经节的方法治疗高血压。研究结果表明，尽管交感神经切除术可以为高血压患者带来临床获益，但由于其严重手术并发症，包括：手术创伤大，术后恢复时间长、呼吸困难、胃肠道功能失调、勃起功能障碍、体位性低血压等，同时随着有效、安全的抗高血压药物的不断问世，内脏交感神经切除术丧失了在治疗高血压中的领地。随着心脏射频消融技术的不断发展，有学者提出能否采用血管内射频消融技术“微创”去除内脏交感神经的理念，自此之后不断有学者和公司投入到该领域的研究之中。
尽管现已证实肾神经阻断可有效治疗高血压，但在发展初期也并不顺利。九十年代射频介入技术开始出现，而概念验证研究发现进行经神经阻断手术后，患者的血压会大幅下降。于2008年及2009年，美敦力开发的Symplicity*HTN-1及HTN-2两项单臂临床研究初步证实肾神经阻断是一种安全有效的治疗方法，可帮助顽固性高血压患者实现持久降压。因此，许多领先的医疗器械公司开始开发类似的经神经阻断产品，而市场当时对肾神经阻断产品的期望非常乐观。2012年至2013年，七家领先的医疗器械公司于欧洲为其各自的经神经阻断产品取得CE标志，当中包括美敦力、圣犹达/雅培、波士顿科学、ReCor Medical、Covidien、泰尔茂、强生等。然而在2014年，美敦力公布Symplicity*HTN-3(全球首项对肾神经阻断产品进行的伤对照试验)的临床试验结果，未能证实研究组与对照组之间的血压下降有明显差异。美敦力临床试验失败后，市场对于经神经阻断产品的态度变为中性或甚至负面。例如当时在欧洲许多政府资助的医疗保险计划中不再将肾神经阻断列入可报销的治疗方法。因此，许多拥有已商业化肾神经阻断产品或开发中肾神经阻断在研产品的医疗器械公司，纷纷停止开发及鳄或商业化其产品。
后来发现在HTN-3临床试验的进行过程中频频出错(包括试验患者入组阶段筛查不足、试验期间频繁更换药物、多名医生缺乏使用美敦力肾神经阻断器械的经验，及交付予试验研究组的消融方法掌握不佳)，因此导致临床试验结果不佳并最终失败。自此以后，美敦力根据HTN-3临床试验的教训及经验，展开了多项新试验，以改良后的方法重新评估肾神经阻断的治疗方法，后续美敦力Spyral HTN- OFF MED 、Spyral HTN- ON MED及ReCor Medical Radiance- HTN SOLO结果陆续发布，验证了RDN治疗接受或不接受药物治疗的未控高血压的有效性。2020-2021年，FDA陆续认定美敦力、ReCor Medical，Sonivies及魅丽纬叶四家公司的RDN产品为“突破性器械”，表明FDA对肾神经阻断疗法疗效的肯定态度。欧洲高血压学会、美国心脏造影及介入学会均于2021年发布专家共识声明，肯定RDN的有效性，RDN行业重新受到关注。
3.5 RDN治疗的研发壁垒
由于经神经阻断产品的开发和商业化需要强大的研发能力以及深厚的管理和营销经验，因此新入行者进入肾神经阻断市场存在很高的进入壁壁，其中包括：
高超的研发和技术能力。经神经阻断产品涉及高度复杂的技术，要求具备机械工程，和先进材料的多学科专业知识，以及在产品设计和制造方面积累的行业知识，这是成功开发肾神经阻断产品的必要条件。行业的领先从业者拥有强大的研发能力，并且部分领先的从业者已经拥有多年开发和商业化肾神经阻断产品的经验，并且已积累了深厚的行业经验和技术知识。
正确的设计及成功进行临床试验。从Symplicity“HTN-3临床试验中学到的关键经验之一是正确设计和精心进行临床试验的重要性，其需要广泛的经验和深厚的行业知识以正确设计临床试验方案、有效地招募患者参加试验并成功进行试验。临床试验和监管审查过程及其昂贵且耗时，可有效阻挡新入行者进入。
进行有效的市场教育和推广的能力。肾神经阻断疗法是一种新型治疗方法，尽管最近的许多研究已经证明该疗法的疗效及安全性，但经神经阻断产品的制造商仍然需要花费大量精力来教育市场，提高患者对经神经阻断治疗益处的认识，以及培训医生正确使用肾神经阻断设备。该等市场教育的成本对行业的新入行者而言可能难以负担。
3.6 RDN市场预估
预期RDN市场将保持高速发展，主要由于下列因素：
3.6.1政府对创新医疗器械的支持。
各国多个政府部门均一直在采用新的政策支持创新医疗器械的发展，例如FDA已实施一项突破性的器械计划，为患者及医疗保健服务供应商及时提供先进的医疗器械，且截至最后实际可行日期。FDA已将三种经神经阻断在研产品指定为[突破性器械]，这表明其对肾神经阻断疗法抱持积极态度。同样地，为满足对严重威胁生命的疾病日益增长的临床治疗需求，中国政府颁布《医疗器械附条件批淮上市指导原则》，并加快了对若干创新医疗器械的审批程序。由于创新医疗器械有潜力重新定义高血压的治疗方式，因此，预计经神经阻断产品将得到政府的大力支持。
3.6.2.急切需要可让高血压患者免除长期每日接受药物治疗的有效疗法。
传统的高血压药物疗法(尤其是顽固性高血压药物)需要患者每天同时大量服用多种药物，许多患者(尤其是年轻患者)难以坚持治疗计划。此外服用大量药物的潜在副作用也令药物疗法不具吸引力。肾神经阻断治疗作为一种有效的替代治疗方法，具有持久的治疗效果(根据Frost & Sullivan的资料，据多项临床研究显示，效果可长达三年)，可使患者摆脱有关麻烦或忧虑，因此预计其将会在医生和患者中日益普及。
3.6.3.对其他疾病的潜在应用。
由于肾交感神经不仅在高血压的发病机理中发挥重要作用，且在其他心血管疾病(如心脏衰竭、心律不齐及慢性肾功能衰竭)中亦发挥重要作用，因此，肾神经阻断治疗亦有潜力成为治疗该等疾病的替代疗法。目前开展的相关研究包括：
1）改善心脏电活动稳定性，肺静脉隔离+RDN联合治疗成为新方向；
2）抑制RAS激活和脑啡肽酶降解，改善心衰患者的心功能；
3）降低心脏缺血再灌注损伤；
4）减缓动脉粥样硬化进展；
5）改善高血压患者的糖代谢，增敏胰岛素等。
因此，RDN的市场前景具有较大想象空间，预计会有更多公司在肾神经阻断相关技术的研发上投入更多资源，带动市场蓬勃发展。
来源：睿正富投资
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