导语：本篇内容为总结性学习，参考《药械组合产品属性界定程序》、《药械组合产品属性界定申请资料要求及说明》及器审中心相关技术问题回复等撰写本文，将从药械组合产品介绍、属性界定申请常见问题、法规清单以及审评关注点汇总，以为诸君关于以医疗器械作用为主的药械组合产品提供点滴参考。
第一部分：药械组合医疗器械产品
药械组合产品，按照《药械组合产品注册有关事宜的通告（2021年第52号）》（以下简称52号文）给出的定义：药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的医疗产品。关于药械组合产品的注册及审评归口在52号文件中有明确的规定：
1.以药品作用为主的药械组合产品，应当按照药品有关要求申报注册；
2.以医疗器械作用为主的药械组合产品，应当按照医疗器械有关要求申报注册。
3.对于药械组合产品中所含药品或者医疗器械已获我国或者生产国（地区）批准上市销售的，相应的上市销售证明文件应当在申报注册时一并提交。
4.申请人应当充分评估其拟申报药械组合产品的属性。对于药械组合产品不能确定管理属性的，申请人应当在申报注册前向国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心（以下简称标管中心）申请药械组合产品属性界定。
国家药监局关于药械组合产品注册有关事宜的通告（2021年第52号）
关于监管，根据《医疗器械分类规则》以医疗器械作用为主的药械组合产品，按照第三类医疗器械管理。在审评的众多药械组合产品中，药物洗脱支架和药物洗脱球囊扩张导管是两个常见的例子。这些产品的审评需要高度的专业知识和细致的工作。
在某些情况下，可能会遇到判断产品是以药品作用为主，还是以器械作用为主的问题。这时，我们需要进行属性界定，以确保审评的准确性。
药械组合产品属性界定申请资料，通常包括：
产品描述：包括产品的名称、组成成分（剂量）、组合方式、预期用途、与患者接触的部位和时间、产品示意图和实物照片等。
作用机制：详细说明组合产品及其各组成成分的作用机制，并提供相应的支持和验证性资料。
使用说明书：提供拟采用的使用说明书或用户手册等文档。
组成成分来源：说明组合产品各组成成分的来源。
申请人属性界定建议及论证资料：
申请人对组合产品属性的界定建议；
组合产品实现预期用途的首要作用方式，即确定药品或医疗器械的作用方式；
确定首要作用方式的依据，包括支持性试验和文献资料，以及对组合产品中各组分作用的分析和支持性资料。
相关产品监管情况：如果已有相似或相关产品上市，需简要介绍这些产品的结构、组成、预期用途等基本情况，以及其管理属性和类别，并提供支持性资料。对于进口组合产品，还需提交其在境外上市的相关资料。
其他相关资料：包括打印并签字的《药械组合产品属性界定申请表》，以及其他申请资料。所有资料应使用中文，如果包含外文资料，则需提供原文。
具体可参考52号文进行。
第二部分：药械组合产品属性界定申请常见问题
申请中的常见问题如下：
产品基本信息不完整：
申请人在提交属性界定申请资料时，必须详尽提供产品的基本信息。对于首次进口的药械组合产品，应明确产品的上市批准情况，包括出口国（地区）的上市许可。同时，应提供产品的组成、各组件的用途、产品示意图、使用说明书及标签。对于药品部分，应详细提供药品名称、供应商、在我国注册或生产国（地区）批准上市的证明文件，以及在组合产品中使用时与药品单独上市时在预期用途/适应症、接触途径、剂量、禁忌症等方面的差异。对于器械部分，应明确器械的结构组成，若已单独作为医疗器械上市，应提交上市证明文件，并说明在组合产品中使用时与器械单独上市时的差异。
药械组合产品的立题依据不充分：
申请人在研发药械组合产品早期，应充分考虑其立题依据。例如，含药器械中添加的药物等活性成分，需要合理论证其添加的必要性。我们不鼓励在器械上盲目添加活性成分。开发药械组合产品时应进行详尽的分析，考虑所用成分的临床使用史、耐药性以及是否能够实现预期的局部效果。
产品作用机理及主要作用方式缺乏支持资料：
申请人在属性界定申请资料中，应提供充分的支持资料来论证产品的作用机理及主要作用方式。对于提出产品成分不具有活性的情况，应提交充分的资料来支持这一观点。根据2013年国家局的部署，含有化学成分、中药材（或天然植物）及其提取物的贴敷类产品，如所添加成分发挥药理作用，不能仅按医疗器械审批。
产品中药品部分和器械部分的组合方式及使用方法不明确：
申请人在属性界定申请资料中，应明确阐述产品中药品部分和器械部分的组合方式，以及产品的具体使用方法或步骤，以便准确判断产品是否符合药械组合产品的定义。例如，对于含抗凝剂血液成分分离器械的产品，应详细说明抗凝剂的供应、使用方法，以确定其是否符合我国药械组合产品的定义。
尽管药械组合医疗器械主要由器械审查中心负责审评，但在对其中所含药物了解不充分的情况下，器械审查中心也会依照中心的程序，发起与药品审查中心的联合审评。
第三部分：药械组合医疗器械可参考的法规清单
关于应遵守一般器械均需要遵守通用的，如《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册与备案管理办法》、《医疗器械说明书和标签管理规定》等就不一一介绍了，这里主要介绍一些关于药械组合相关的一些法规情况，也是撰写本文主要参考的一些资料，具体如下：
通用型：
医疗器械注册单元划分指导原则
国家药监局关于药械组合产品注册有关事宜的通告（2021年第52号）
含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则
以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则（2022年第3号）
以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性定量及体外释放研究注册审查指导原则（2022年第3号）
特定产品：
药物涂层球囊扩张导管注册审查指导原则（2023年第9号）
生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则（2019年第8号）
生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架动物实验研究指导原则（2020年第48号）
冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则
第四部分：药械组合医疗器械审评关注点
梳理了近年来药械组合产品的审评情况，药械组合产品审评的关注点主要集中在以下几方面：
药品部分的充分性：申请资料中应包含足够的数据来证明药物的用法、用量和整体安全有效性。需要提交药物的来源、质量要求以及药学、药理毒理、药代动力学等研究资料。如果使用的是已上市药物，应提交其临床不良反应综述，并比较含药医疗器械中使用的药物与单独药品上市时的差异。对于新活性物质，需首先评估其安全性和有效性。
立题合理性：申请资料应充分论证药品和器械组合的合理性，包括预期的临床收益和可能的风险。例如，使用抗生素的器械需要考虑其是否有局部应用的临床历史，是否为有效的治疗药物，以及在中国人群中是否存在耐药性。
不同组成部分的相互影响：在生产过程中，药物载体材料、包装材料和生产工艺等都可能影响药物的活性、释放和质量稳定性。申请人需关注这些潜在的相互影响，并研究合理的组合方式，提供药物与医疗器械结合工艺的研究资料，并制定合理的生产工艺和质量控制措施。
新增风险：这包括评估产品组合的合理性，药品部分的新风险（如给药途径、剂量和适用范围的改变）。例如，药物涂层配方可能影响产品的性能，申报资料中需对载体聚合物材料稳定性、药物涂层配方及药物与载体聚合物相互作用进行评价。器械部分的新风险（如理化、生物性能的改变），以及生产工艺、稳定性和适用范围的变化。
药物含量的确定依据：药物含量是产品发挥作用的关键，申请人需明确药物含量的区间范围，并提交相关的研究资料。如果药物含量超过单独药品上市时的剂量范围，需进行补充性的安全性研究。
结束语：综上本篇论述了药械组合产品介绍、药械组合属性界定常见问题、药械组合法规清单以及审评关注点。
来源：器械研发那些事
关键词：
药械组合
