美国 FDA 于 3 月 26 日发布了题为“生物利用度（BA）和生物等效性（BE）试验样品的处理和保留”修订指南，指南确定了保留用于 BE 和 BA 研究的留样数量的政策，以确保样品与参照上市药品（RLD）可比，并防止此类试验中的欺诈行为。
指南旨在为新药申请（NDA）和简化新药申请（ANDA）（包括补充申请）的申请人和合同研究组织（CRO）提供有关处理相关 BA 和 BE 研究的留样程序的建议，并提供有关参与研究的各方与留样相关的责任的建议。
指南重点阐述了以下内容：
1. BA 和 BE 研究的待测品（T）和参照标准品（RS）应如何分发到试验场地
2. 试验场地如何随机抽取试验样品和留样材料
3. 如何保存留样
4. 解决有关 21 CFR 320.38(c) 的要求：保留足够数量的留样，以允许 FDA 执行申请或补充申请中所需的所有放行检测五次
5. 描述在何种情况下，FDA 一般不打算因为申请人或 CRO 保留的待测品和参照标准品的留样数量少于 21 CFR 320.38(c) 规定的 BA 或 BE 研究中使用的待测品和参照标准的数量，而对申请人或 CRO 采取执法行动。
该指南是 2004 年 5 月份发布的同名定稿指南的修订版本。该指南中部分内容作为定稿指南发布，部分内容作为草案版本发布。FDA 指出，指南中的第 IV.B 节“留样的数量”部分是作为定稿指南发布的，指南的其余部分作为指南草案发布。指南第 IV.B 节修订并取代了 FDA 在 2020 年 8 月发布的“依据 21 CFR 320.38(c) 保留的生物利用度和生物等效性样品数量的合规政策”（该合规政策相应地已被撤销）。第 IV.B 节还描述了 FDA 一般不打算对保留少于法规要求的留样数量的申请人或 CRO 采取执法行动的条件。第 IV.B 节还取代了“局部作用的鼻气雾剂和鼻喷雾剂生物利用度和生物等效性”指南第 IX 节 BA 和 BE 试验的留样数量部分的内容。
现行法规要求的储备样品数量一直是 NDA 和 ANDA 申办者以及 CRO 的一个痛点，因为待测和参照产品留样的成本和存储要求过于繁琐。经过二十年，FDA 终于修订了这一要求。FDA 重新评估了五倍数量的留样用于执行分析检测的监管要求，并且基于当前分析检测方法和技术进步，FDA 现在认为更少的用于检测的留样数量就足够了。
因此，FDA 修订了现行的合规政策指南，指出，“目前，根据 FDA 对所涉及风险的当前理解，只要保留指南中建议的较低数量，FDA 一般不打算强制执行保留足够数量来执行申请或补充申请中的所有放行检测五次的要求。”目前，FDA 仅是通过修订指南和合规政策来，因为 FDA 不能直接修改法规。未来，FDA 或将采取行动修改法规，以符合当前不那么繁琐的方法。
指南中有一节阐明了哪些用于体外测试的样品需要保存留样，并提供了不需要留样的示例。例如，用于体外溶出测试的样品通常不需要留样，因为其涉及豁免条款而不是建立生物等效性，但如果具体产品指南中所述的吸入产品的体外测试通常用于建立生物等效性，因此需要留样。
指南第 IV.B 节定稿部分规定，对于体内研究，申办者和 CRO 必须在所有试验地点留存在原始容器中的 30 个单剂量或 3 个多剂量单位的待测和参照产品，且在 BA 或 BE 研究中使用的每批产品，每种治疗（或盲法试剂盒，如适用）应至少保留 1 个在原始容器中的单位。
对于体外研究，在试验地点进行的所有体外研究中，每批待测和参照产品应至少留存在原始容器中的 30 个单剂量或 3 个多剂量单位，且在 BE 研究中使用的每批产品，对于待测和参照产品应各自至少留存 1 个在原始容器中的单位。
指南进一步规定，留样必须自申请或补充申请获批之日起保存至少五年。此外，留样应在与产品标签一致的条件下贮存，只有授权人员才能有限地接触这些样品。“当有多批产品时，从每个批次中选出的留样不应混合，而应隔离并贴上标签，以识别样品来自的批次。”
指南中提供了有关要求的进一步示例和讨论，以及留样要求起源的历史讨论。指南非常全面，为申办人提供了必要的信息，以避免如果申办人或 CRO 处理不当，申请人可能遇到的大多数问题。
来源：识林
关键词：
BA
BE
留样
