在2022年11月，由RDPAC 的药学团队对中美欧药学技术指导原则和指南进行了调研与对比，总结分析了中美欧指南的标准差异及实施情况差异，采用了主题词及分类方式、深度对比、报告撰写和定稿流程，最后呈现研究报告，给到药审中心参考。
ICH Q3C 和 Q3D 与我国药典相关总论和产品各论存在不一致。对于已上市产品，例如药典各论产品，需按照 ICH Q3C 和 Q3D 进行质量标准变更，但其实际生产过程或制备过程中， 并未使用相关溶剂；或可以用其他检测来替代重金属检项，而且其变更申请属于高中低哪类变更类别并不明确，推荐尽快协调。
国外与ICH相关指导原则梳理：
在欧美药典中，各论并未列入残留溶剂，而只在总论中(如 USP general notice 5.60.20, 467 residual solvents & EP 2034 Substances for pharmaceutical use, 5.4 Residual solvents)涉及 ICH Q3C 的理念，所有上市产品必须满足 ICH Q3C。审评部门审评时会根据总论要求并基于产品不同的生产工艺进行判定和要求。
2. Q3D(R2):元素杂质指导原则
在欧美药典中，各论已经基本移除“重金属”项目，而且总论中已纳入 ICH Q3D 的理念， 并将其运用于已上市产品中。在 ICH Q3D 对已上市产品的实施时，监管方曾发布多个实施指导原则，说明上市后产品的变更评级及要求。
• 中国实施实践问题
1. Q3C(R7):杂质:残留溶剂的指导原则
在《中国药典》各论中，原料药的各论中很多都包含残留溶剂限度。但是在实际生产过程或制备过程中，这些残留溶剂可能并不会被使用或产生，所以不会有引入风险，但是由于药典各论包含特定的有机挥发性化合物，不明确是否可以在实施 ICH Q3C 后删除其要求。
总论 0861 残留溶剂测定法是一个科学合理的检测方法，但并未引入 ICH Q3C 基于风险和生产过程而制定相应残留溶剂控制方法的理念，并未与 Q3C 完全协调。
2. Q3D(R1) :元素杂质指导原则
《中国药典》现无总论要求已上市产品符合 ICH Q3D 的要求，仅在 9102 中提及。但在中国药典原料药各论中，绝大多是情况下包含重金属检测。这使得行业并不明确，按照 ICH Q3D 评估后，是否可以采用其他替代方法(如 ICP-MS 或 ICP-AES)来专属的检测那些经评估认为有残留风险的元素来替代重金属检项，或者根据评估结论删除重金属检项。对于此类变更，没 有明确的实施指南，其变更分类等级并不明确。
• 相关的国内监管法规:
《中国药典》0861 残留溶剂测定法及药典和原料药各论
《中国药典》0821 重金属检查法，9102 药品杂质分析指导原则，及药典原料药和辅料各论。
建议：
我们建议从指导原则/问答和药典总论、各论几个角度来分别考虑应用和实施 ICH Q3C 和 ICH Q3D:
1. 指导原则 / 问答:建议参照欧美 ICH Q3D 实施时的指南(如 FDA Elemental Impurities in Drug Products 和 EMA Elemental Impurities in Marketed Products “EMA/CHMP/ QWP/109127/2015”)明确对于已上市产品，ICH Q3C 和 Q3D 在中国的实施时间点和申报路径。
2. 《中国药典》总论:考虑参照 ICH Q3C 和 ICH Q3D 来起草攥写与其一致的《中国药典》 总论或直接引用最新版 ICH Q 指导原则。
3. 《中国药典》各论:删除各论中对特定残留溶剂和重金属的要求。或明确对于已完成 ICH Q3C 和 Q3D 评估的品种可基于风险评估的策略，在低风险的时候可不进行检测，需检验时可实施并应用相关其他经验证的检测方法。对于未完成 ICH Q3C 和 Q3D 评估的品种，需继续按照《中国药典》各论要求检测残留溶剂和重金属。
值得一提的是，最近药典委已经公布《中国药典》药用辅料标准与 ICH Q3C 协调方案征求意见稿。ICH Q3C 的总论协调工作也在进一步推进，获得了业界的高度赞赏。业界希望 ICH Q3C，还有特别是 ICH Q3D 的协调工作能进一步加速并持续推进，让其在已上市产品中能尽早落地。
参考文献
1.国内外药品技术指导原则体系对比研究 (药学部分》，国家药品监督管理局药品审评中心，中国药品监督管理研究会，药品监管研究国际交流专业委员会，中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会(RDPAC)，2022年11月。
来源：文亮频道
关键词：
药品溶剂残留
元素杂质
