根据药品生产的水质特点及 GMP 法规等要求，对纯化水和注射用水系统设计方面的制水、储存与分配、用水点设置等问题进行了探讨。并附上具体的示意图举例说明。

 

1、问题的提出

纯化水（PW： purified water）和注射用水（WFI：water for injection）在制药行业常见常用，被收录于国内外药典，用量大宗、用途广泛、用费不菲，可作为工艺原料、溶剂、制药设备清洗剂等。纯化水和制药用水的水质对药品的质量保证产生重要影响，药品质量属性中的杂质、微生物，无菌注射药品的内毒素（热原）等质量指标均会受到制药用水水质的若干影响。然而，通常情况下，良好的水质具有先天的脆弱性，水极易滋生微生物，极易溶解杂质异物，水遭受污染导致水质变差的风险极高。

为了最大限度地保证药品生产的质量，应最大限度地减低药品生产过程中受到的污染风险，控制药品生产的原辅料、中间产品、产品等遭受污染。特别是无菌药品的生产，须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染 [1]。例如，口服给药制剂药品，中国药典关于口服固体制剂的微生物限度为每克需氧菌总数应不超过 1 000 CFU（菌落单位，colony forming unit），霉菌和酵母菌总数不超过 100 CFU，并不得检出大肠埃希菌等 ；口服液体制剂每毫升需氧菌总数不超过100 CFU，霉菌和酵母菌总数不得超过 10 CFU，并不得检出大肠埃希菌等。注射剂药品质量不仅要求含量、装量等合格，可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素（或热原）等指标均有严格规定。可见异物是在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于 50 μm，注射剂产品在出厂前应采用适宜的方法逐一检查并同时剔除不合格产品。对于不溶性微粒，应采用光阻法检测，每 10 mL 含 10 μm及以上的不溶性微粒数应不超过 10 粒，含 25 μm 及以上的不溶性微粒数应不超过 2 粒。无菌检查时接种供试品后的培养基容器分别按各培养基规定的温度培养不少于 14 天，若供试品管均澄清，或虽显浑浊但经确证无菌生长，判供试品符合规定。100 mL 及以上装量的大输液类制剂，其细菌内毒素限值一般不得超过 0.50 EU/mL [2]。

在药品生产过程中，纯化水常用作配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂，口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂，非灭菌制剂用器具的精洗用水，非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂等 ；注射用水常用作配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗等。由此可见，药品生产过程中用到的纯化水和注射用水的质量与药品生产质量密切相关。为了最大限度地避免药品的污染，纯化水及注射用水同理也应最大限度地降低颗粒物（particulates）、微生物污染滋生（microbial contamination/proliferation）、细菌内毒素（endotoxin/pyrogen）等污染风险。因此，国内外的药典及相关标准对纯化水和注射用水水质作了严格规定，不同水质的选用与控制，是制药业重点关注的问题之一，各类药企均投入了较大人力、物力、财力来建立和维护多种制药用水系统。随着国内外制药界对制药用水的认识越来越深入，药典和相关 GMP规范等也对制药用水的分类、纯化水及注射用水的标准越来越趋于相近，越来越标准一致，检测指标及检测方法越来越科学合理。

 

2、问题的分析

纯化水和注射用水根据水质要求需要设计各自合适的制水、储存及分配系统。在制药用水系统的设计、实施、调试、运维等方面，要树立基于科学知识、基于风险评估的理念。不能简单地理解为仅仅要求是水系统的用水点出水的水质符合药典标准即可，而是要站在 GMP 的高度，厘清做法思路。作为药品生产的一种重要原辅料，纯化水和注射用水从系统设计、材质选择、制备过程、储存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。领悟质量源自设计（QbD ：quality by design）的理念，纯化水和注射用水的水质“不是简单地仅仅依靠最终检验出来的，而是通过良好过程控制生产制造出来的，更是需要精心设计出来的”。根据医药及制药装备行业发展整体情况，吸收风险管控思维，实现制药用水系统的风险可接受的水质安全、水质受控、水质可控。当然，在风险可控的情况下，不能过分不计成本，纯化水和注射用水的制备、储存、分配系统的设计要科学合理，首先要详细了解、认知水质各指标的由来意义等科学知识，掌握水处理制备及储分装备的原理、难点关键，不能过度设计，当然也不能设计考虑不周、导致缺陷设计。要在恰当的地方使用合适的水，如果使用低标准的水，则不符合生产要求，如果使用过高标准的水，则会增加生产成本。纯化水和注射用水均有各自的药典水质标准，GMP 强调的是过程控制，强调的是如何防止超标（OOS：out of specification）和超趋（OOT：out of trend），不同水质要求的水系统制备储分消毒灭菌频率等管控要求虽有类似但不尽相同，特别是微生物限度指标，WFI 相比 PW 来言“严格千倍”，故应根据具体水质监测、确认、验证等情况，区分不同水质要求而采用不同管控举措，没有最好只有最适合，不能把注射用水的控制污染要求生搬硬套到纯化水系统，否则会增大不必要的成本浪费。

2.1关于水质的微生物（内毒素）指标

药品对微生物污染风险特别关注，类似地，首先应预防、避免、降低纯化水系统和注射用水系统的微生物滋生、繁殖、污染。随着微生物科学研究的不断深入以及微生物学知识的普及，人类对微生物的认知也越来越深刻。微生物是极易适应生存环境的生命体，主要有细菌、真菌等，其形体微小、繁殖迅速、容易变异、种类繁多、分布广泛。微生物不仅有一些具有致病性（或机会性致病性），而且会产生细菌内毒素，危害人体健康。由于微生物广泛存在于自然界中，而且极易在水中滋生，纯化水和注射用水的制水、储存与分配系统中很容易受其污染，在适宜的温度、营养物质等条件下，污染的微生物可快速生长繁殖，导致水质变差。微生物生长规律大致分为 4 个阶段，迟缓期（lag phase 生长速率常数为零，形态变大，菌数不增加或增长极为缓慢），指数期（exponentialgrowth phase 生长速率常数最大，繁殖数量呈指数级快速增长），稳定期（stationary phase，生长速率趋于零），衰退期（decay phase，出现负增长，自溶）。另外，水管罐系统中的微生物会在内壁粘附聚集生长，如果不加有效防控会形成生物膜，生物膜会释放芽孢、细菌、内毒素，生物膜的产生具有隐蔽性，初期表现为零星且有随机性，在未爆发前很难被识别检测到，而且生物膜一旦形成就会非常“顽固”，具有自我保护性，不易被去除，普通化学试剂、臭氧、紫外、巴氏消毒对水中浮游微生物杀灭非常有效，但是对已经形成的顽固生物膜却收效甚微。所以，根据水中微生物的生长繁殖规律及生物膜的“狡猾”特点，即使在水质微生物实测结果很低时，也需要保持警惕，因为这可能是暂时现象，一旦条件成熟，微生物会出现爆发式增长风险。

细菌生长繁殖需要适宜的温度，过高和过低的温度都不利于细菌生长，根据细菌对温度要求不同，可分为嗜冷菌、中温菌（别名嗜温菌）和嗜热菌，大多数细菌属于中温菌，最低生长温度 10 ~ 20 ℃，最高生长温度 40 ~ 50 ℃，最适生长温度约 25 ~ 40 ℃，大多数人类病原菌最适温度接近体温 37 ℃。真菌的生存温度范围相对较窄，约 10 ~ 40 ℃，真菌最适生长温度约 22 ~ 28 ℃。在合适的温度下，例如30 ~ 55 ℃，微生物将快速繁殖，形成生物膜并引起制药用水系统污染，大多数致病菌在 60 ℃以上就停止生长，大多数嗜热菌在 73 ℃时就停止生长，只有孢子和一些极端嗜热菌在超过 80 ℃环境中才能够存活 [3]。通过水中微生物繁殖与水温的关系，冷水越冷，微生物越难滋生，热水越热，微生物也越难滋生。但是事物常有两面性，冷水水温过低易结冰冻坏管罐，热水水温过高，水分子易电离，水中氢氧根离子浓度增大，易与不锈钢管罐内表面铁元素发生反应生成红锈，不仅腐蚀管罐设备，而且红锈会脱落进入水中，产生不溶性污染物，危害水质安全。所以，水温设置要兼顾考虑，在微生物控制、避免红锈、便于用水、降低运维成本等方面寻求统筹平衡。

细菌内毒素是多种革兰氏阴性菌细胞壁外侧的脂多糖物质，脂质 A（Lipid A，又称类脂 A）是内毒素的主要毒性组分，具有水溶和脂溶双重溶解特性，不同革兰氏阴性菌的脂质 A 结构基本相似，细菌内毒素如果进入人体血管会导致发烧、白细胞数量异常、休克等毒性危害。细菌内毒素在分子结构上不同于细菌外毒素（exotoxin），细菌外毒素的分子结构是蛋白质或多肽，热稳定性差，很容易高温失活，但是细菌内毒素不是蛋白质化学结构，且尺寸比细菌小得多，粒径纳米级，非常耐热，在 100 ℃的高温下加热 1 小时也不易被热解破坏，即使常规湿热灭菌（如121 ℃ ×30 min）和除菌级过滤器也不能有效去除，因为具有水溶性和热稳定性，使内毒素在水系统中非常“狡猾”，不易被消灭。考虑到饮用水、纯化水、注射用水中微生物主要菌属通常为革兰氏阴性菌，从某种程度上讲，只有采用釜底抽薪的办法，控制住了水的微生物污染，降低微生物滋生繁殖才能有效降低水系统的内毒素污染风险。

基于对药品生产质量的认识，药典关于微生物限度，纯化水标准为 100 CFU/mL，注射用水标准为10 CFU/100mL，这是使用标准，超过了这个标准，就为时已晚，水不能用，用了会导致药物产品被拒绝放行、重新加工或召回。药品质量在全生产过程应均处于受控状态，同理也要做到纯化水和注射用水水质的受控，为了有效地进行过程控制，低于此使用标准的纠偏限、警戒限应基于水系统实测数据趋势加以确立，以便于趁早识别何时何地水系统可能“波动”失控，即使指标“漂流”超过行动限也能做到未为晚矣，因为此时还没有超过使用标准，可以采取纠正措施在其超过水的使用标准之前补救挽回。

纯化水以饮用水作为原水，经过蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备而得，不含任何添加剂，站在 GMP 角度，可以理解纯化水制备用的原水也必须要控制微生物污染。美国国家饮用水一级标准（EPA-NPDWR）强制要求了饮用水质的8 个微生物指标，即隐孢子虫、粪大肠菌群、蓝氏贾地虫、异养菌总数、军团菌、总大肠菌群、浊度、肠内病毒 [4]。中国生活饮用水（GB 5749—2022）微生物指标为菌落总数 100 CFU/mL，并不应检出总大肠菌群、大肠埃希氏菌。饮用水通常采用受到土壤、空气、动植物等众多复杂因素影响的天然水为水源，经过混凝、沉淀、澄清、过滤、软化、消毒、去离子等物理化学方法制备，考虑到我国幅员辽阔，气候地理特征复杂，各地天然水质多有不同，季节的变化也会导致饮用水质发生较大波动，故在纯化水制备系统处理方法能力设计选型要考虑各地原水水质差异情况，留有适当余量，考虑到全年因素，水系统在首次确认验证时应包含第三阶段确认，持续至少 12 个月证明系统的全年长期稳定性。国内药企用到的纯化水、注射用水通常为自制，重视程度较高，但是对于饮用水，由于一般是通过市政集中供应，药企重视程度相对较低，但是饮用水是制备纯化水的原水，饮用水的水质变化会对纯化水水质产生波动影响，另外，饮用水也可用于药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水、饮片的提取溶剂等，对某些药品生产质量也会产生直接影响，故饮用水的水质同样不容轻视。

水系统在硬件设施设计方面为了降低微生物滋生繁殖污染，应使水系统内的微生物始终尽可能处于不利于其繁殖滋生的环境条件下，尽量避免微生物附着、聚集、滞留、生长，破坏生物膜、细菌内毒素的形成条件。例如，存在于纯化水制备系统的原水中的微生物可能吸附到活性炭过滤器和其他过滤单元操作内表面，附着的细菌会繁殖滋生形成生物膜，水过滤单元有成为微生物繁殖“温床”的污染风险，因此不仅纯化水储分系统要带巴氏消毒功能，纯化水制备系统的预处理（多介质过滤器 / 活性炭过滤器 /软化器等）和终处理装置（RO/EDI 等）的巴氏消毒功能在控制微生物污染风险方面也具有重要意义。

注射用水的微生物负荷和细菌内毒素控制都非常严格，根据内毒素的不挥发属性，通常使用纯化水经过蒸馏法制备获得。为了有效去除蒸馏法制得注射用水中的内毒素，要注意防止液滴夹带，蒸发时彻底地进行汽液分离。虽然制备注射用水的蒸馏法综合能耗较高，不利于节能减排，美国药典规定 WFI 的最终处理方法可以采用等效或优于蒸馏法的其他方法，不排除以后科技进步产生更合适的 WFI 制水方法选择，但是目前利用纯化水为原水通过蒸馏法制备注射用水仍最为常见。注射用水储分系统通常采用 70 ℃以上保温热水循环（hot loop），是为了能够长期不间断、持续主动式巴氏消毒，再辅以周期性的过热水或纯蒸汽灭菌（如 121 ℃ ×30 min），最大限度地降低微生物繁殖风险，确保注射用水系统微生物及内毒素污染风险的绝对可控。

水系统如果采用简单的间歇化批次制水储分模式，新生产出的合格水与旧水没有混合，只要验证在适当储存条件下的水质“保质期”即可。有别于简单的间歇化批量生产制水模式，对于 PW/WFI 水系统常采用连续化制水储存分配模式，考虑到新水和旧水发生混合，储分系统设计通常主要有八点注意 ：

（1）循环系统设计易于“全排尽”，在水无动力不流动时，能依靠自身重力排净残留水，全系统均能最低点自排净无残水，如罐底倾斜、管路有坡度、管件带倾角、内壁光滑无凹凸、焊缝无台阶坑洼等，防止残水滞留滋生污染 ；特别是水平安装的隔膜阀，由于隔膜阀体内部中央设计为上凸结构，安装时要注意倾斜，否则阀体内部形成水堰阻挡，滞留残水不易排净。

（2）循环系统设计易于“全覆盖”，在水有动力流动时，能够让水流覆盖到整个内壁，利用流动水进行内壁清洁和消毒灭菌。整个循环管路管件内部水流流速确保高雷诺数（如 Re 大于 10 000），管内水流完全湍流无层流，防止管壁形成生物膜，尽可能防止水不流动，避免盲管死区死角（dead legs），管路内水呈完全湍流状态不仅使管内所有区域水流动起来，减少污染物滞留，有效冲刷掉管壁等处可能出现的污染物，而且使各处水能有效相互混合，保持水温均匀性，降低消毒灭菌时冷点风险。特别注意防止某些内部上侧形成的残气区，会形成水流不到的内壁区域，例如向上开支管的堵板闷头，垂直出口的循环泵内腔顶侧易残气产生气蚀。

（3）水系统有主动、被动式消毒功能（巴氏消毒、过热水 / 纯蒸汽灭菌、紫外线、臭氧、化剂消毒等）。

（4）防倒灌污染，全系统维持适当正压防止负压、防止虹吸倒灌、防止外接污染物侵入，通气口 0.2 μm除菌级疏水性呼吸器完整性，外界空气只有经过除菌气体过滤器有效过滤才允许通气吸入，排污水处空气阻断（air break）防止倒吸污水。

（5）PW/WFI 储水罐喷淋球自清洗，罐体内表面清洗全覆盖，液位控制注意不要超过喷淋球，呼吸器注意防潮（呼吸器在干燥情况下既可有效防止其内表面微生物繁殖滋生污染，又可保证通气顺畅减少通气阻力）。

（6）制水机、泵、储罐等水量匹配，储罐进出水量设计适当的换罐率或周转率（既要考虑新制备水稀释旧水的置换速度，防止旧水储存时间过长影响水质，又要考虑循环泵流量选型对储罐水的置换速度，防止罐内局部区域水流动性不足滋生污染）。

（7）管罐及焊材等材质内表面应无毒、无浸出、无吸附，不吸附水滴杂质、不脱落渗出异物、易清洗、耐腐蚀、耐消毒、耐高温的卫生型材质，尽量自动焊减少手焊，注意不要选用铸造不锈钢隔膜阀，不锈钢材料宜选择锻造奥氏体 316L 品质，表面粗糙度和抛光合适，80 ℃以上高温水系统材料选择要考虑防止不锈钢腐蚀产生红锈污染。

（8）循环系统结构设计简洁，不宜过分庞大化、复杂化。为了便于流速（雷诺数）控制，宜采用“纯串联”的单管循环，尽可能防止并联，单个循环管路不宜过长（宜不超过 400 m），主管管径不宜过粗（宜不超过 DN 65）。大循环系统可以带子循环系统（subloop），但是子循环系统宜少不宜多，子循环系统不宜再带“孙”循环系统，循环分配系统结构不宜过分庞杂，不宜滥用子循环。否则表面看似“精彩绝伦”，背后却是“无尽折磨”，徒然增大整个系统水质污染管控难度，不利于水系统的长期稳定可靠运行。

2.2关于水质的理化指标

纯化水和注射用水水质指标除了微生物（或和细菌内毒素），还有理化指标，主要是控制水的理化纯度，减少水中的无机物和有机物杂质。理论上讲，在理想情况下，无任何杂质的绝对超纯水无色无臭无味，由于水是一种极弱电解质，可以发生微弱电离，在 25 ℃下水的离子积常数为 1×10-14，水中的水合氢离子和氢氧根离子的摩尔浓度均为 1×10-7 mol/L，由于有导电离子的存在，绝对超纯水也不是绝对的电绝缘体，仍有微弱的导电性，其电导率为 0.055 μS/cm（25 ℃），pH 值 7.0，理想状态下其总有机碳（TOC ：total organic carbon）为 0 mg/L。水系统制备、储存分配过程、特别是纯化水的原水均会受到外界环境或多或少的干扰，纯化水（注射用水）会有种类复杂的无机物有机物杂质污染风险，从而影响到药品生产的质量。中国药典关于纯化水理化指标有性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、易氧化物、不挥发物、重金属、电导率和总有机碳 ；注射用水理化指标有性状、pH 值、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、不挥发物、重金属、电导率和总有机碳。可以看出，理化指标由于项目较多，且多为传统化学检测，全部检测一遍所有理化指标通常费时费力，难以在水质的现场过程控制中体现出价值意义。随着制药业对纯化水和注射用水理化指标认知的逐渐深入，顺应制药用水系统的科学发展规律，更加科学合理、经济节能地使水质始终处于合格、受控的范围，PW（WFI）水质的标准检测方法已逐步从传统的化学测试转变为等效的仪器测试，通过科学先进的过程分析技术（PAT ：process analyticaltechnology），以便更好地实现水质的在线实时控制。结合国际药典届的发展趋势，纯化水和注射用水水质理化指标的关键质量属性越来越等效归根到易于实现仪器快速检测监控水质的电导率和总有机碳指标。

通常情况下，化合物在水溶液中可产生自由移动的离子且完全电离的是强电解质，如强酸、强碱、大多数盐类 ；只能部分电离的是弱电解质，如弱酸、弱碱，氨溶解在水中形成的一水合氨，二氧化碳溶解在水中形成的碳酸，以及水自身等 ；不能产生自由移动的离子的是非电解质，如苯、甲苯、大多数农药杀虫剂除草剂等。由于水自身就会微弱电离产生导电离子，再加上水中通常溶解有能产生自由移动离子的强、弱电解质，由于有了能够自由移动的带电荷的离子，所以水具有导电属性。水的导电性能跟其纯度密切相关，水的电导率主要受到温度、离子种类、离子流动性和离子浓度等因素影响。通常，温度越高，水的电导率越大，水中的离子浓度越高，水的电导率也越大 ；另外，水与空气接触会有二氧化碳气体溶解到水中，水中溶解的二氧化碳越多，水的电导率会相应增大。在特定温度下，水越纯净，电导率值越低。水的电导率测量法属于总离子浓度检测，虽然无法获悉某种具体离子种类的具体浓度，但是对于 PW/WFI水质而言，目前美国药典（USP）规定散装纯化水和注射用水电导率测试采用“三步法”，确保水质电导率测试准确性，有效避免空气中二氧化碳引起的测量误差，其第一步（stage 1）是无温度补偿的在线电导率仪检测，通过查表（温度与电导率限度表）应不低于测试水温对应的电导率限度，例如当水温 25 ℃时，其电导率不应超过 1.3 μS/cm，水温 80 ℃，其电导率不应超过 2.7 μS/cm [5]。如果第一步测试不合格，则进行第二步，取样离线检测，调节水温至 25 ℃电导率限度为 2.1 μS/cm。由于水质指标要求的电导率限度很低，实践中发现经过终处理（两级 RO 加 EDI）的纯化水储分系统内水质在线电导率实测值通常可达 0.5 μS/cm（25 ℃）以下，可知水中的总离子浓度很低，以此就可推算出各具体类别的离子浓度的上限，从而判断出在水中会发生电离的无机物和有机物浓度指标是否合格。这种水质考量的质量管控思维是，把各种具体理化指标的检测类似于“证明题”，而不是“计算题”，我们不需要知道具体某种物质的浓度，我们关注的是其能够证明出小于某个限度值即可。考虑到目前在线电导率仪器精度及性价比普及，在纯化水和注射用水循环系统安装在线电导率仪是非常符合水质控制科学规律的。

众所周知，有机化合物主要是指由碳元素、氢元素组成，一定是含碳的化合物。总有机碳（TOC）是一定体积水中各种有机物分子中碳原子的重量，单位是 mg/L，包含了水中悬浮的吸附于悬浮物上有机物中的碳和溶解于水中的有机物的碳，是悬浮性有机碳和溶解性有机碳的总浓度，同时也可理解为水中的总碳浓度减去总无机碳浓度。制药用水中的有机物一般来自水源、制水及储分系统以及水系统中菌膜的生长，在总有机碳检测仪器发明以前，为了检测水中有机物的浓度是否超标通常会采用高锰酸钾等氧化物氧化水中的有机物，即易氧化物检测法，这种化学检测方法通常离线取样检测，获知检测结果较为费时费力。随着总有机碳仪器检测法的发明，实现了水中有机物检测从定性到定量、从离线到在线监测，缩短了检测时间，提高了测量结果的准确性，更加可靠地保障了注射用水（纯化水）水质的过程控制。类似于水的电导率测定法可以反推算出水中发生电离的物质的浓度上限，同理，水的总有机碳测定是检查水中所有有机物的含碳总量，也可以反推算出有机物浓度上限，证明出有机物浓度不超标。目前国内外药典对纯化水和注射用水水质的总有机碳指标均较一致，TOC 标准为不超过 0.5 mg/L。药企制水实践中，纯化水和注射用水的 TOC 通常可以在 0.15 mg/L 以下，针对总有机碳浓度非常低的纯化水（注射用水）水质，总有机碳分析仪能快速精准判断出水中有机物污染是否超标。

综上所述，不难理解纯化水和注射用水药典水质各种理化指标，在水的质量管控扮演角色中可以分为关键质量属性和非关键质量属性，抓住问题关键可以有效解决问题，而不是“眉毛胡子一起抓”，否则，看似从严管理，实则可能轻重不分，不一定有利于水质有效管控，水的污染风险不一定能够得到有效降低。约在上世纪九十年代，美国药典进行了水中氯离子与铵离子的电导率模型研究，在 PW 和 WFI 水质标准中去除了众多常规的理化指标检测，只保留了电导率和总有机碳指标，已有多年的成功实践事实，这种做法不失为某种科学启迪。

 

3、示例说明

图 1 是纯化水和注射用水制备、储存与分配系统流程示意图，图 2 ~ 8 为图 1 的局部放大图。纯化水制水机采用符合标准的饮用水为原料水，经过多介质过滤（MMF ：multimedia filter）、活性炭过滤器（ACF ：activated carbon filter）、串并联软化柱、微孔保安过滤器（MF：microporus filter）等预处理装置后，再经过两级反渗透（RO ：reverse osmosis）加电法去离子（EDI ：electrodeionization）作为终处理，提升纯水机的性能和使用寿命，获得安全、稳定的纯化水水质。从保护软化柱的角度，防止余氯腐蚀及软化树脂中毒，将其放在 ACF 下游。纯化水机处理单元设计了两个回流循环管路，既可满足下游需水量低时减少设备频繁启停，提高设备运行平稳性，又可将纯化水机预处理装置和终处理装置均可进行巴氏消毒，降低纯化水机微生物污染风险。纯化水储分系统采用有罐系统的常温循环形式，根据纯化水水质质量风险情况，尽量避开水中常见微生物最适生长温度，常温循环温度范围通常在 15 ~ 25 ℃即可，虽然水温 2 ~ 10 ℃时，温度越低越不易长菌，但是水温过低会造成人工清洗用水不便以及水溶解性通常变差。考虑到纯化水微生物限度为 100 CFU/ mL，且其储分系统内正常条件下微生物处于极低营养状况，常温环境通常不是水系统中常见微生物最适生长温度，不会造成微生物污染风险增加至不可控，而且常温储分水系统可以降低系统控温时的冷水消耗，降低运行成本。所以，纯化水系统不用过分强调恒温储存分配使用，不宜过分压窄温度波动范围，PW 储分水温标准制定不宜过于严苛。另外，PW 储分系统要做到全系统均能最低点排净，且注意回水流速合适控制，做到全循环管道均能完全湍流，降低罐壁吸附滞留微生物风险，循环系统配备紫外灯（UV）以及巴氏消毒用换热器，纯化水全水体因循环均可实现持续紫外消毒，再辅以周期性巴氏消毒，通过两种消毒方式组合，可有效控制微生物污染风险。PW 用水点可以分为闭式用水点（管道直接接上工艺设备）、开式用水点（无管道直接接死），闭式用水点由于管道直接接死，无物理隔开（physicalbreak），循环系统出水点阀门到用水设备罐的管道连接应尽量缩短，且应防止罐内出现相对正压倒灌污染水系统。闭式用水点阀门处通常需要增设取样阀，开式用水点阀门可以兼作取样阀。

注射用水系统采用常见蒸馏制水法，通过符合纯化水水质标准的水作为原料水，经过蒸馏法制得注射用水，虽然在 70 ℃以上热储分系统的水温越高，微生物越难滋生，但是考虑到 80 ℃以上热水循环系统由于长时间持续高温易产生红锈风险，同时为了降低能耗，节约工业蒸汽及冷却水等用量，注射用水保温热循环的储分系统温度控制范围宜在 70 ~ 80 ℃，可有效降低能耗及红锈污染风险。注射用水制备储分系统要做到全系统均能最低点排净，且注意回水流速控制，做到全循环管道均能完全湍流，降低罐壁、管壁等吸附滞留微生物风险，循环系统配备过热水灭菌用换热器和紫外灯（UV），全时段紫外消毒，再辅以周期性过热水灭菌，有效控制微生物和细菌内毒素污染风险。热注射用水通常水温过高，如果用于手工清洗工器具，需要降温使用，为了尽量防止大循环系统受到不利干扰风险，通常设计 WFI 用水点下降温装置，这样个别用水点降温使用时，不影响整个大循环系统的温度控制。

当然 WFI（PW）循环管路上的支口做法也有讲究，不仅要符合“3D”规则，而且要分析水在泵送压力和滋生重力双重影响下的流动规律，如果支口方向设计不当，同样会增大微生物等污染风险。例如，循环管路支口上带隔膜阀的，常作为用水点，此时阀门就不宜朝上开口安装，否则阀门关闭后上口残留有一段死水不便排净，此段死水易滋生微生物，在阀门再次打开后易与循环管路内的水发生混合，不仅导致用水点水质受到不利影响，而且易污染到整个循环系统。另外，对于循环系统上的有些仪表是采用堵板支口形式安装的，这种堵板支口设计朝向不宜朝上，否则上侧“盲肠”端头处会导致气体集聚，形成死气段污染），也不宜垂直朝下，否则下侧端头易产生沉淀聚集，易形成死水段，增加微生物等污染风险。

图 1 纯化水和注射用水制备、储存与分配系统流程示意图

图 2 图 1 的局部放大图（1）

图3 图 1 的局部放大图（2）

  图 4 图 1 的局部放大图（3）

图 5 图 1 的局部放大图（4）

图 6 图 1 的局部放大图（5）

图 7 图 1 的局部放大图（6）

 

图 8 图 1 的局部放大图（7）

 

4、结语

 

水处理设施及分配系统的设计、建造、安装、调试、确认和维护，应防止微生物污染确保水质，最大限度减低微粒、微生物污染滋生和内毒素（热原）风险 [6]。说着容易做着却要考虑很多方面，首先要全面掌握水系统工艺知识、法规要求及洁净管罐选材、制作、焊接、抛光、钝化、安装等工程施工技术实践。在整个水系统的设计、建造、使用和监测等过程中，应主动去思考微生物、内毒素、颗粒物等污染风险的来源可能是哪里，如何合理地控制污染来源，在哪里监测最具代表性等。例如为什么说微孔过滤多适用在制水系统，在循环分配系统却不适用，如果在纯化水（注射用水）储分系统的循环管路上加装除菌级过滤器，看似除菌过滤掉了循环管路内流过的水内的微生物，而且能够实现连续循环过滤，过滤效果貌似非常好，实则因为是循环管路难以反冲洗，微生物截留在过滤器表面反而更易积累滋生，产生生物膜，释放内毒素，而内毒素又能够透过除菌过滤器污染整个循环系统。所以说，PW（WFI）循环系统上装了除菌过滤器污染风险非但没有降低，反而加剧了微生物和内毒素污染风险，这也是现在几乎很少在 PW和 WFI 循环管路上加装除菌级过滤器的原因。

水和空气对药品生产质量均非常重要，制药用水系统防污染与洁净室空气防污染有异曲同工之处，药厂洁净室（洁净区）需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制，其建筑结构、装备及使用应能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留，目前我国 GMP的空气洁净度等级标准已经与国际接轨。同理，制药用水直接影响药品的安全及质量，国内外都非常重视制药用水的质量控制和监管，伴随中国医药行业发展和药品监管的国际化进程，我国制药用水标准体系宜根据具体国情进一步优化完善制药用水分类及水质检测指标，更好地符合制药用水科学监管的发展规律，从而更加有效地保障药品质量。

 

参考文献

[1] 中华人民共和国卫生部，药品生产质量管理规范（2010 年）修订 [S]. 北京 ：人民卫生出版社， 2011.

[2] 国家药典委员会 . 中华人民共和国药典 2020 年版四部 [S]. 北京 ：中国医药科技出版社， 2020.

[3] 张功臣 . 制药用水 [M]. 北京 ：化学工业出版社， 2021.

[4] National Primary Drinking Water Regulations [EB/OL]. https ：//www.epa.gov/ground-water-and-drinking-water/national-primarydrinking-water-regulations.

[5] <1231> WATER FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES[EB/OL]. http ：//www.uspbpep.com/usp32/pub/data/v32270/usp32nf27s0_c1231. html.

[6] The Rules Governing Medicinal Products in the European Union，Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice forMedicinal Products for Human and Veterinary Use， Annex 1Manufacture of Sterile Medicinal Products[EB/OL]. https ：//health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0. pdf.

本文作者姚玉成，李敏，正大天晴药业集团股份有限公司。来源于医药工艺与工程。

 

来源：Internet

关键词： 纯化水 注射用水