美国 FDA 正在探索模型主文件（Model Master File，MMF），以便申办人能够使用相同的建模方法代替临床研究来支持可能来自不同申办人的仿制药开发项目。FDA 和复杂仿制药研究中心（CRCG）于 5 月 2 到 3 日联合主办了 MMF 的注意事项和潜在监管应用的研讨会。

 

FDA 官员在研讨会上提供了新药申请和仿制药申请中使用的不同建模方法的最新信息。FDA 指出，MMF 是一个旨在模型共享和模型可重用性的框架。与药物主文件（DMF）类似，MMF 可以被多个申请引用以实现类似的使用目的，从而提高模型共享、模型标准化以及监管一致性和效率。

 

MMF 可用于容纳可移植、可重用、可通用和可共享的模型，具有完整的模型验证和确认（V&V）或拥有模型 V&V 专业知识，并且应代表特定监管环境中使用的最佳实践。FDA 指出，MMF 可以被视为一种电子药物主文件，作为电子通用技术文件（eCTD）提交。单个 MMF 包（MMF 包可能包含多个文件），其标准化数据字段适合包含计算机方法和数据的监管提交，可以作为 V 型 DMF（FDA 接受的引用信息）提交。

 

定量模型包括但不限于基于生理学的药代动力学模型、群体药代动力学模型和体外体内相关性的机制，这些都可被开发为 MMF。MMF 的想法是在 2022 年 FDA/CRCG 在线公共研讨会上提出的，MMF 可以使用任何类型的模型引导药的药物研发（MIDD）方法，包括真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）、适合目的和基于生理学的药代动力学（PBPK）模型。据 FDA 表示，MMF 可用于开发固体口服制剂、长效注射剂等。

 

在研讨会上，FDA 药品审评与研究中心（CDER）临床药理学办公室（OCP）副主任 Shiew-Mei Huang 指出，MMF 的一些优点是，如果不同的药物研发过程不同，如果申办人使用相同的药物开发模型，MMF 可以简化药物开发并且可以减少重复审评。缺点是申办人可能不愿共享 MMF，此外，该模型可能不适用于高变异药物。

 

OCP 定量药理学处处长 Hao Zhu 指出了与 FDA 的“适合目的计划（Fit-for-Purpose Initiative）”的相似之处。到目前为止，FDA 已批准杨森、诺华、辉瑞等制药商和其他研究者使用的四种模型作为药物开发工具。其中三个工具涉及各种疾病的剂量探索研究，而一个是用于规划阿尔茨海默病试验的模拟工具。

 

定量药理学处小组负责人 Yuching Yang 表示，她目前不了解 PBPK 领域使用的 MMF，但她表示包含 PBPK 分析的 NDA 和 BLA 提交数量持续增长：包含这些要素的申请从 2011 年的 5 件增加到 2023 年的 33 件。她补充指出，该模型主要用于药物相互作用研究。PBPK 分析使用结合生理学、群体、原料药和产品特征的模型和模拟来描述特定药品的药代动力学或药效学行为；使用该技术背后的想法是其有助于预测口服药品的全身药物暴露。

 

来源：识林

关键词： 仿制药开发