口服药物因其安全、患者顺应性好和成本效益高而成为最常用的药物递送方法。然而，由于吸收率和渗透性较差，一些药物口服后效果不佳。对药物颗粒的结构和粒径进行改造，可改变其与生物靶点的相互作用，并改变药物的生物利用度。通过调整颗粒的大小和形状，也可以提高它们在消化系统中的吸收率以及在细胞间隙中的渗透率。

药物的有效性取决于其成分、溶解能力以及与靶点的相互作用能力。药物溶解速率与药物颗粒表面积息息相关，依据Ostwald–Freundlich方程：

其中，Cs,r 和 Cs,∞ 分别为粒径为 r 和无限大的颗粒的溶解度，γ 为药物颗粒与溶剂介质之间的界面张力，M 和 ρ 为药物颗粒的分子量和密度，R 为气体常数，T 为绝对温度。对于难溶性药物来说，如果可以将其粒径减小至纳米级会增加药物的溶解度。从而提高药物利用率。

因此，将药物制成纳米微粒在解决水溶性较差的药物生物利用率低和治疗效果不理想等方面具有巨大潜力。生产药物纳米颗粒的方法多种多样，一般可分为 "top-down "和 "bottom-up "两类。在 "top-down"的方法（如湿法研磨和高压均质）中，从较大的固体颗粒开始，逐渐减小其粒径，最后转变为纳米颗粒。相反，在 "bottom-up"的方法（如喷雾干燥、电喷雾、低温冷冻干燥、低温蒸气冷凝、溶剂蒸发、反溶剂法和超临界反流体法）中，则是通过原子和分子水平的联合或聚集过程产生药物颗粒。

 

常用方法及例子

1.湿法研磨

研磨是一种工业界常用于减小颗粒大小的机械技术，其优点包括环保和成本效益高。在研磨过程中，机械能会传递到颗粒上，使其产生应力和形变。这种应力会引起裂缝的形成和扩大，最终导致块状材料的破裂。在晶体材料中，断裂主要沿着晶体的裂解面发生。晶格缺陷（尤其是位错）比例的增加会促进药物分子的弥散。

将悬浮在液体中的固体物质进行研磨的过程称为 "湿法研磨"。这种方法是制药业广泛使用的获得亚微米药物晶体一种技术，许多纳米药物都是利用这种技术生产的，如 Avinza®（硫酸吗啡）、Focalin XR®（盐酸右美沙芬）、Herbesser®（地尔硫卓）、Invega® Sustenna®（棕榈酸帕利哌酮）、 Ritalin LA® （盐酸哌醋甲酯）、Verelan® PM （盐酸维拉帕米）和 Zanaflex® （盐酸替扎尼定）等。

Liu, Q et al.(2020) 利用湿法研磨技术开发出了平均粒径为 312 nm 的西尼地平纳米悬浮液。该悬浮液含有作为立体稳定剂的 PVP 和作为静电稳定剂的十二烷基硫酸钠。使用SD大鼠进行了体内药代动力学评估，纳米悬浮液在血浆中的最大药物浓度约为原型西尼地平的三倍。

2.高压均质

高压均质法是通过在高压（50～500 MPa）下使液体通过狭窄的间隙进行混合、研磨的一种技术。高压均质通常可与沉淀和研磨等技术联合使用，Attari, Z et al.(2016)采用沉淀和球磨等预处理方法结合高压均质匀浆法制备的阿普瑞坦和布洛芬的纳米悬浮剂，制备出的纳米颗粒大小约为100nm。优化后的布洛芬和阿瑞匹坦纳米制剂的溶解度和溶解曲线均高于原型纯药。

3.电喷雾技术

电喷雾法中前体溶液通过带电喷嘴进入收集器，当溶液流向收集器时，溶剂蒸发，从而形成纳米颗粒（图1）。通过调整溶质的类型和浓度、电压、流速以及喷嘴和收集器之间的距离等参数，可以产生不同大小和形态的颗粒。与其他方法相比，电喷雾技术的优势包括得到的颗粒尺寸分布窄、可在环境温度和压力下进行操作、最终产品为干粉以及残留溶剂浓度低。

图1  电喷雾技术示意图

     

Ambrus, R et al.(2013)利用电喷雾法制备了尼氟酸纳米颗粒，发现随着前体溶液浓度从10mg/mL上升到30mg/mL，平均晶体尺寸从300nm增加到3000nm。浓度越高，生成的晶体越呈针状；浓度越低，生成的晶体越接近球状。作者确定的最佳合成条件为：溶液浓度为20 mg/mL、电位差为+4.7 kV、喷嘴直径为0.33 mm、工作距离为17 mm、流速为1.8 mL/h。

4.冷冻化学方法（低温冷冻干燥、低温蒸气冷凝）

药物纳米颗粒合成和改性的低温化学方法是在真空条件下通过加热使药物蒸发或升华，然后使药物分子蒸汽凝结在冷却到低温（77-100 K）的表面；另一种低温技术是在真空条件下对药物物质的冷冻水或水-有机混合溶液进行冷冻干燥。该技术路线利用低温可以将药物颗粒缩小到纳米级，并能使得处于可变形态的晶体更加稳定，从而创造出已知药物的新多晶型晶体。通常，药物的多态性是指药物能够以两种或两种以上的晶体结构（晶体改性）存在。这些结构具有不同的热力学、机械和光谱特性，这些特性往往会导致体外和体内溶解和吸收、稳定性和剂型特性等生物制药参数发生重大变化。影响药物多晶型修饰过程的重要参数包括温度、压力、过饱和度和溶剂性质。此外，温度和压力对某些多晶型变体的形成起着决定性作用，因为它们决定了变体的稳定性和溶解性。

Morozov, Y.N. et al.(2016）通过在加热的载气流中进行动态升华，然后低温冷凝气相药物蒸汽分子得到纳米级吡罗昔康粉末。经过分析证明冷冻化学处理后的吡罗昔康晶体学参数为空间群 P-1，a = 8.0106(17) Å, b = 10.080(2) Å, c = 10.519(3) Å; α = 81.215(9)°, β = 69.330(5)°, and γ = 69.827(6)°。经低温化学修饰的吡罗昔康的平均粒径约为 300 ± 30 nm。

Sergeev, G.B. et al.(2010）在对芬纳西泮进行低温化学修饰时，采用了在载气流中升华结合低温冷凝的方法。通过核磁共振（1H、13C NMR）、薄层色谱法和紫外光谱法确认了原型芬纳西泮和低温化学修饰芬纳西泮的成分。结果表明表明7-溴-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮形成了一种新的β改性结晶。新结构的晶格参数如下：单斜型，a = 14.792(5) Å, b = 11.678(3) Å, c=8.472(2) Å, β= 93.677(19)°, V 3=1460.4(7) Å3 ρcalc=1.59 g/cm3, Z= 4 C15H10N2OClBr，空间群 P21/s。初始芬纳西泮的粒径在10至120 μm之间，而低温改性芬纳西泮的粒径在 50至300 nm之间（具体取决于生产条件）。在大鼠C6神经胶质细胞上进行的试验表明，纳米形式的芬纳西泮具有较低的毒性。

5.超临界流体技术

另一种通过减小粒径来提高难溶性药物疗效的方法是超临界二氧化碳辅助技术（图2）。当物质的温度和压力超过临界点时，就会达到超临界流体状态。超临界二氧化碳的临界温度为31.1 °C，压力为7.3MPa，通过调整温度和压力等实验条件，可获得无定形态或晶体态的纳米材料。这项技术充分利用了超临界二氧化碳的溶解特性，对可溶性溶质起溶剂作用，对不溶性溶质起反溶剂作用。该技术能生产出不含稳定剂或其他杂质的纳米药物。

图2 使用超临界二氧化碳辅助技术生产药物纳米颗粒的装置示意图

Sodeifian, G. et al.(2020）在308K和160 bar条件下，使用二氧化碳作为气体反溶剂（以二甲亚砜为溶剂）生产出了抗肿瘤药物卡培他滨的纳米颗粒。这种方法将药物的平均粒径从65微米大幅减小到 250nm。使用气体反溶剂（115 nm）和超临界溶液快速膨胀加固体助溶剂（185 nm）工艺合成了盐酸舍曲林纳米颗粒，其溶解速率分别是原型药物的50倍和18倍。

 

结语

由于具有高比表面积，药物纳米颗粒在溶解速率、饱和溶解度、穿透生物屏障的能力以及与生物靶点的相互作用等方面都与其前体有很大不同。大量关于药物纳米颗粒的研究表明，微粉化有助于提高药物的溶解度、溶解速率、生物利用率和治疗效果。药物纳米颗粒生产最初采用传统方法，如研磨和电喷雾，近年来则更倾向于采用超临界和冷冻化学方法等新新发展技术。

超临界流体技术是一种前景广阔、发展迅速的方法。通过调整实验条件（反应器中的温度和压力，超临界流体化学性质），这种微粉化技术可以生产出不含有毒溶剂的药物纳米颗粒，以及获得各种形状和大小的药物颗粒。

另一种获得药物纳米颗粒的有效方法是低温化学修饰。通过低温化学方法获得药物的纳米形态，可以控制药物纳米颗粒的大小，使其具有较窄的粒度分布；还可以改变其晶体结构和形态，包括形成新的多态晶体修饰，从而生产出具有所需生物医学特性的药物。

 

原文：Shabatina TI, Gromova YA, Vernaya OI, Soloviev AV, Shabatin AV, Morosov YN, Astashova IV, Melnikov MY. Pharmaceutical Nanoparticles Formation and Their Physico-Chemical and Biomedical Properties.

 

来源：Internet

关键词： 口服药物