以相关法规和技术指南为切入点，结合生物制药注射用水的特点，分析和总结了常用的常温注射用水分配系统设计方案。并对其中的旁路冷点，储罐旁通冷循环和子回路冷循环的具体设计细节和实施难点进行了探讨。讨论结果已在工程实践中经过检验，可以作为类似系统设计与安装的参考。讨论还结合了计算流体力学技术。

 

生物药作为药品，在20世纪80年代开始产业化，近年来占据着越来越重要的角色。2012年底国务院颁布了《生物产业发展规划》，将生物产业列为国民经济的支柱产业。2015年开始，大量的资本开始涌入，大批海外人才开始回归，国内生物药迎来了蓬勃发展期。注射用水作为关键的产品原辅料之一，在生物制药中占有很重要的地位。

 

1、生物制药的注射用水的需求

 

1.1通用要求

 

按照中国、欧盟和美国药典，注射用水水质需要符合以下要求，如表1 所示。

表1 各国药典注射用水水质要求

 

各国注射用水的要求基本是一致的，欧美检测项较少是因为发达国家的饮用水要求高于我国，并且三步法电导率检测中已包含pH、氨等限值要求。

现今合格的产水设备都能产出达到以上要求的注射用水，各大厂商也已将自己的产品标准化。所以一个工厂水质的稳定主要在于其分配系统设计是否合理、安装质量是否严格、验证是否充分、预防性维护是否全面及时，日常监测是否具有代表性。

 

1.2生物制药注射用水特点

 

生物制品生产过程中需要用到大量的注射用水。并且由于大多数产品不耐热，常温注射用水需求又占了主要用量。除去清洗机，设备 CIP，灌装前的洗瓶等需要热注射用水外，其他基本都为常温需求。比如单抗、苗生产中无论是细胞培养，培养基配置，缓冲液配置，蛋白收获，纯化还是灌装制剂都会用到大量常温注射用水，使用温度通常在 25 ℃左右。

具体以一个典型的 2 000 L 一次性反应器生产单克隆抗体和相应的下游纯化为例，如表2 所示。采用常规流加模式，蛋白表达量 4g/L，收获采用深层过滤，下游纯化采用亲和层析加阴阳离子层析工艺。

表2 2000L动物细胞悬浮培养制备单克隆抗体常温注射用水耗量（每批）

 

由表2 可知，一个批次的产品用掉了约 32 t 左右的常温注射用水。表2 统计的只是原液生产部分，没有包括灌装制剂的用量，但已可见生物制药对常温注射用水需求量很大。

 

2、常用常温注射用水分配设计方案

 

对于储存与分配方式，法规是必须要满足的要求。根据《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第 99 条 ：注射用水的贮存和分配应当能够防止微生物的滋生，注射用水可采用 70℃以上保温循环[4]。新版欧盟 GMP 附录 1《无菌产品生产（修订稿）》中规定 ：注射用水的制备应由符合经确认的标准的水制备，应采用尽可能降低微生物滋生的方式储存与分配（例如，通过在 70℃以上温度持续循环）[5]。WHO第 55 届药物制剂规范专家委员会技术报告 TRS No.1033 附录 3《制药用水 GMP 指南》指出纯水和注射用水贮存和分配应设计为回路，连续循环，必要时维持系统在较高温度（例如>70℃）。如果工艺需要降低水温，则应尽可能在短时间内降温。在系统确认期间应证明冷循环持续时间满足要求。

所以，循环、热储存都是各国 GMP 推荐的注射用水分配方式，其他温度循环也是允许的，但持续时间在验证阶段需确认其满足系统和水质要求，这就给常温循环注射用水分配提供了法规依据。

具体到工程实践上，分配系统的种类和选择，ISPE Baseline 第 4 卷给出了较全面的例子，其判断选择图如图1 所示[6]。

图1 水系统分配形式判断图

 

该判断图涵盖了纯水和注射用水的各种分配形式。按照法规要求，注射用水一般为热储存，循环分配系统。结合生物制药注射用水多种温度需求，常温用水量大，用点多的特点。其常温注射用水分配系统一般选用储罐旁通冷循环（Cooled BypassCirculation），子回路冷循环（Cooled Sub-loop）和二次分配冷循环系统（Secondary Distribution）。对于一些比较分散的用点，同时结合旁路（Slip stream）或带热消毒的冷点进行分配系统的设计。

 

3、常温循环注射用水分配系统案例分析

 

二次分配冷循环系统，带热消毒的冷用点，这 2种系统是较早的传统设计，具有投资和运行成本较高的缺点，本文不再累赘，着重讨论旁路冷用点，储罐旁通冷循环和子回路冷循环系统。

 

3.1旁路冷点

 

对于常见的单个用点或邻近的 2 至 3 个使用点降温使用，通常使用该方案。相对于需要引入纯蒸汽消毒的冷用点，旁路冷点在不用水时，一直处于热水自消毒状态，更有利于降低系统微生物负荷，并且投资和运行费用都较低。未达到使用温度前的注射用水可以直接排掉也可以返回主循环。若采取排放策略，可将使用阀、排放阀、回水阀以及取样阀集成为一个零死角的块阀，其典型的系统图如图2 所示。

图2 注射用水旁路冷点系统图（冷水不回流）

 

若使用点设计用量较大，并且未达使用温度的水采用返回主循环的设计，回水会引起主循环温度下降较多，应在旁路安装调节阀和流量计，对系统控制要求较高。既要控制主循环冷热水混合后的温度，又要让旁路管道内的水保持在完全湍流状态，其典型系统图如图3 所示。

图3 带回水流量调节的注射用水旁路冷点系统图（冷水回流）

 

对于旁路，主要的阻力降为注射用水换热器。洁净型双管板换热器阻力降一般在 0.01 ~ 0.07 MPa，单个旁路阻力在 0.02 ~ 0.08 MPa。按照并联管路各支路阻力相同原理，每个旁路的阻力也会反映在主循环上。若该类型用点太多，最后整个循环系统的压力降会较大，并且市售卫生型循环泵的扬程一般不超过0.8 MPa，因此实际在项目中，也很少见到超过 8 个旁路冷点串联在一个循环分配系统内。

 

3.2储罐旁通冷循环

 

注射用水若按冷循环设计，一般不会设计冷水储罐。因为储罐内水流动慢，低温储存一般需要 4 ℃以下，能耗很大。所以，冷循环有 2 种设计思路。一种是降温使用后，回水又升温，然后进入储罐，达到热存储的目的。这种降温又升温的系统，能耗也比较大，本文不进行讨论。另一种思路是使用时完全低温循环，待到系统没有降温需求时，再将循环管路温度升至 70℃以上。该类系统，按升温后是否回到储罐，又分为带储罐的旁通冷循环和无储罐的子回路冷循环。

储罐旁通冷循环典型系统简图如图4 所示。

图4 注射用水储罐旁通冷循环系统简图

 

对于这种冷循环，当有冷水使用需求时，换热器进冷冻水给注射用水降温，关闭冷循环回罐的阀门。当用水结束，关闭冷冻水进水，升温换热器给注射用水进行升温，待冷循环回水达到 70℃以上，自动打开冷循环回罐的阀门。由于用水时，没有热水回到储罐，为了维持热储存的温度，一般需要设计储罐的夹套加热功能。

结合生物制药多种温度的需求，可以将热注射用水用点，比如清洗机，设备 CIP，带上旁路冷点组成热循环，与冷循环共用储罐，如图5 所示。这样既能克服降温使用时，储罐内水不流动的缺点，又免去加热夹套的设计。

图5 冷热循环共用储罐的注射用水系统简图

 

3.3子回路冷循环

 

子回路冷循环类似于二次分配系统，需要在一次分配系统（热循环）引出一个用点作为水源，区别在于该系统不带水储罐，投资和运行费用都较低。典型的子回路冷循环系统简图如图6 所示。

图6 注射用水子回路冷循环系统简图与改进的进水阀示意图

 

在冷循环不进水时，为了减少死水，冷循环进水阀门前后需要做到 2D。使用一般的阀门，前后的通路都做到 2D 比较困难。可以考虑将冷循环回水直接接入进水阀腔体，同时集成取样阀，定制一个多通道阀。

对于冷热水在阀门腔体内混合，可能增加返回主循环冷水量的顾虑，进行 3 维建模，设定相应的边界条件，然后对内部流体进行 CFD 计算，如图 7 所示。

图7 改进的冷循环进水阀三维模型与内部流体网格划分示意图

 

从下面的温度分布图可以看出：冷水 25℃（298 K）的回水，对主管道 78℃（351K）的热水基本没有影响。说明冷循环回水对热循环的温度降微乎其微，如图 8 所示。

图8 冷循环进水阀内部温度分布（进水状态）

 

同时，速度矢量也显示：在保持冷循环回水压力小于热水供水压力时，冷热水交接面处，冷水基本没有返流。这一结果在实际项目中也得到了证实，采用该多通道阀的系统，冷循环使用时，热循环回水温度只比平时回水时低了 0.5℃左右，如图9 所示。

图9 冷循环进水阀内部速度矢量图（进水状态）与局部放大图

 

值得注意的是，为了保持主循环相对冷循环的压力，设计上需采取一系列考虑。首先，主循环泵的流量要覆盖主循环与冷循环同时使用的峰值量。其次，大型冷循环应尽量将冷循环主阀靠近主循环泵出口，作为主循环的前几个用点比较适宜，可以减少主循环供水压力波动。最后，大型冷循环用水量最好要做控制，而不只是通过冷循环泵来限制。程序内可以限定最大用水量，达到设计值后不允许再开用点。另外，冷循环的温度控制也对回水温度传感器的安装有更高的要求，其位置一定要能确实反映冷循环回水的温度，而不能被热循环进水的温度所干扰。

笔者实际项目中使用的逻辑是，当系统达到设计值后，再有新的用水需求，系统进入排队逻辑，按照用水优先级和各用点开启阀门先后顺序综合考虑。若考虑到配液定容时阀门关小，并未按设计流量进行使用的因素，可以将排队判断关联换热器后的温度，或者在泵出口增加流量计，和回水流量做差值计算实际用水量，但这些也会增加系统的复杂度。

 

4、结束语

 

常温注射用水分配可分为不带泵的单点或多点串联系统，带泵的大型冷循环系统。生物制药注射用水分配系统一般结合 2 类系统进行设计。对于旁路冷点，需要着重考虑旁路的流速和阻力。对于大型带泵冷循环系统，带罐旁通冷循环系统较简单，但投资相比不带罐系统较高。对于不带罐的子循环系统，具有投资较低的优点，但对系统控制提出了更高的要求。应用 CFD 技术，对优化的子循环进水阀门内流体进行数值模拟，可以看到集成的多通道阀对系统的稳定和简化起到了积极的作用，并在项目实践结果中得到了证实。

 

参考文献

 

[1] 中国药典委员会.中国药典第二部[S].2020.

 

[2] European Pharmacopoeia Commission. European Pharmacopoeia10.0[S].Volume III.

 

[3] USP43-NF38-4651,the United States Pharmacopeial Convention[S].

 

[4] 国家药品监督管理局.药品生产管理规范（2010 年修订）[S].

 

[5] European Commission. Revision of EU GMP Annex 1Manufacture of Sterile Medicinal Products[S].2022.

 

[6] ISPE.Water and steam systems[S].2019.

 

本文作者徐舟、彭彩君，天境生物科技（杭州）有限公司，来源于化工与医药工程，仅供交流学习。

来源：Internet

关键词： 注射用水 生物制药