摘要

随着核医疗、核技术和分子生物学的发展，放射性配体疗法逐渐成为精准医疗的一个重要发展方向。国内通常将放射性配体疗法药物称为放射性核素偶联药物。这类药物通过将靶向配体分子与不同的放射性核素偶联，将放射性核素递送至特定肿瘤部位，产生诊断或治疗功能。本文分析放射性核素偶联药物的研究进展及技术评价层面面临的问题，并提出相关思考和研究思路，为我国药品监管部门制定相应的政策和措施提供参考。

 

关键词

放射性配体疗法 / 放射性核素偶联药物 / 研发

 

放射性药品是指核医学使用的含有放射性核素的药物，其将成像诊断和靶向治疗结合在一个系统中：在诊断方面，能提供人体细胞水平的精确影像信息；在治疗方面，利用放射性杀伤病变组织，实现目标病灶的精准清除。放射性配体疗法（radioligand therapy）属于靶向放射性核素疗法（tageted radionuclide therapy），是精准医疗的一个重要发展方向。国内通常将放射性配体疗法药物称为放射性核素偶联药物（radionuclide drug conjugates, RDC），后者含有起靶向作用的配体（可与肿瘤表达的标志物结合），是目前在临床实际操作层面上唯一一类能够实现精准个体化诊疗一体化的药物[1-2]。

 

1、 RDC及其临床优势

RDC主要由具有靶向定位作用的小分子化合物、多肽、抗体、蛋白等靶向配体，以及连接子、螯合物和诊断或治疗用放射性核素构成[3⇓-5]，其中连接子负责与靶向配体结合，螯合物负责“抓住”放射性核素。使用不同的放射性核素，能使RDC产生诊断和治疗的不同功能。根据靶向配体的不同类型，RDC可细分为放射性核素偶联小分子化合物、放射性核素偶联多肽和放射性核素偶联抗体等[6]。RDC的临床应用具有如下显著优势：

1）能实现“可视即可治”的精准个体化诊疗一体化。

在靶向配体和连接子都保持不变的情况下，通过更换放射性核素，RDC可成为一类诊疗一体化的药物[7]。例如，先通过靶向配体和连接子偶联氟[18F]、镓[68Ga]等形成诊断用RDC，利用影像学技术监测诊断用RDC与靶点结合的情况，确定患者是否呈现该靶点阳性并找到肿瘤位置，再根据监测到的诊断用RDC的体内分布、代谢和排泄等信息，个体化地制定治疗用RDC的剂量；然后，通过相同的靶向配体和连接子偶联镥[177Lu]、锕[225Ac]等放射性核素形成治疗用RDC，针对不同患者的肿瘤情况，发射对应的射线粒子（β粒子、α粒子、俄歇电子），使肿瘤细胞因DNA链断裂、碱基损伤和交联而死亡[8]。完成一次诊疗循环后，还可利用诊断用RDC持续监测治疗效果和疾病进展，及时调整治疗用RDC的剂量，由此形成诊疗闭环[9]。

2）能精准靶向并强效杀伤肿瘤细胞，安全性高。

RDC利用放射性核素对肿瘤细胞进行物理杀伤，放射性核素未与细胞直接接触或进入细胞内，这意味着其在体内的稳定性和安全性均较高。此外，常用的治疗用放射性核素通常为β或α粒子，β粒子的射程为1~12 mm，α粒子的射程仅几个细胞距离[2]，故RDC能在确保杀伤肿瘤细胞的同时，极大地减小对人体其他组织和细胞的损害。

3）诊疗无创、手段友好，尤其适用于转移性肿瘤治疗。

目前，肿瘤诊疗通常先通过影像学检查等判断疑似肿瘤组织情况，再通过活检取样、病理学检查，确诊后实施手术或药物治疗。这种诊疗模式不仅受到活检取样位置的影响，而且存在检查有创、周期过长，对取样和病理学检查专业要求高，对转移性肿瘤无法准确定位活检等不足。相比之下，利用RDC，通过注射和影像学检查即能获得肿瘤病灶位置及其敏感性信息，尤其适用于肿瘤位置无法活检取样和转移性肿瘤患者，进而实施精准治疗。

 

2、 RDC国内外研发现状

2018年以来，美国FDA共批准了8种RDC，涉及6种新分子实体，其中6种RDC为肿瘤诊断药物、2种RDC为肿瘤治疗药物（表1），这些RDC的目标靶点主要为前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）和生长抑素受体（somatostatin receptor, SSTR）。在已批准的8种RDC中，最有影响力的是诺华公司的2种治疗用RDC，即用于治疗神经内分泌肿瘤的Lutathera和用于治疗去势抵抗性转移性前列腺癌的Pluvicto。放射性配体疗法技术平台是诺华公司5大技术平台之一，现诺华公司在该研发管线中约有5种在研药物[10]。

表1 2018年以来美国FDA批准的RDC

 

类别	商品名	通用名	目标靶点	研发者	适应证	批准年份
治疗类	Lutathera	lutetium Lu-177 dotatate	SSTR	诺华公司	肠胃胰神经内分泌肿瘤	2018
	Pluvicto	lutetium Lu-177 vipivoti-detetraxetan	PSMA	诺华公司	去势抵抗性转移性前列腺癌	2022
诊断类	Locametz	gallium Ga-68 gozetotide	PSMA	诺华公司	前列腺癌	2022
	Illuccix	gallium Ga-68 gozetotide	PSMA	Telix制药公司	前列腺癌	2021
	Pylarify	piflufolastat F-18	PSMA	Progenics制药公司	前列腺癌	2021
		gallium Ga-68 gozetotide	PSMA	加利福尼亚大学	前列腺癌	2020
	Detectnet	copper Cu-64 dotatate	SSTR	RadioMedix公司	神经内分泌肿瘤	2020
		gallium Ga-68 edotreotide	SSTR	UIHC PET Imaging公司	神经内分泌肿瘤	2019

 

在我国，2021年6月，国家原子能机构等8部门联合发布了《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》[11]，为推动我国放射性药物行业发展设立了总体框架，并明确了我国医用同位素和放射性药物领域发展的基本原则与阶段性目标：到2025年，医用同位素发展的关键核心技术取得突破，适时启动建设1~2座医用同位素专用生产堆，实现常用医用同位素的稳定自主供应；在放射性药物研发方面，要“针对严重威胁人类健康的恶性肿瘤，开展具有精准靶向性、生物活性的多肽、抗体类放射性新药研发”。

国家药监局于2022年修订了《放射性药品管理办法》，2023年4月又发布了《关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见》，鼓励以临床价值为导向的放射性药物创新发展。国家药品审评中心还先后发布了多项针对放射性诊疗药物的临床、非临床技术指导原则。在国家政策的支持下，国内以RDC为代表的新型放射性药物研发将进入快速发展时期。

目前，我国的放射性药物研发仍处于“跟跑”状态，临床上使用的放射性药物绝大多数为进口药品，国内尚无国产RDC品种获得批准，研发进展最快的是仿制Lutathera的镥[177Lu]氧奥曲肽注射液，目前处于临床Ⅲ期研究阶段。

 

3、 RDC研发及存在的问题

相较于其他药物，RDC研发的门槛更高：①涉及放射化学、分子生物学、肿瘤学、药学、核医学、临床医学等多个学科；②研发、临床试验、生产、使用都受到严格监管；③临床试验机构须有专业资质条件和丰富的核医学诊疗经验；④产学研用需要高度协同。目前，在RDC研发方面，主要存在以下几个重要问题。

3.1 需要不断探索RDC新靶点，以扩大其应用范围

RDC的活性部分为放射性核素，故辐射安全、减少误伤是必须考虑的重要问题。2018年以来美国FDA批准的8种诊断和治疗用RDC的靶点均为PSMA和SSTR[12]。根据Insight数据库的统计，截至2024年4月1日，在全球进入临床研究阶段的200余种RDC中，靶点为PSMA的占13%，靶点为SSTR（包括SSTR2）的占10%，其他靶点主要有成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activated protein, FAP）（占9%）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）（占7%）等。PSMA和SSTR分别在前列腺癌和神经内分泌肿瘤细胞表面高表达，故以PSMA和SSTR为靶点的RDC的适应证分别为前列腺癌和神经内分泌肿瘤。为避免过度“同质化”竞争，RDC研发需要探索新的靶点，以不断扩大其应用范围。药品监管政策也能够在这方面起到引导作用。

3.2 探寻适宜的靶向配体，以精准“制导”和杀伤肿瘤细胞

寻找到适宜的与目标靶点结合的亲和力高、特异性高的配体仍是RDC研发的重要方向之一。符合RDC要求的“好”的靶向配体应具有如下属性：与目标靶点结合的亲和力高、特异性高；肿瘤与本底显像的差异比大；代谢稳定性高；免疫原性低。例如，在要求与目标靶点结合的亲和力高、特异性高方面，由于PSMA在前列腺癌细胞表面呈高度特异性表达，故针对PSMA设计得到的177Lu-PSMA-617才能在有效性和安全性上获得平衡。而叶酸受体虽在多种肿瘤细胞表面过表达，但因其在肾脏管腔表面也有一定分布，所以靶向叶酸受体的RDC的安全性风险就较大[13]。

此外，RDC在肿瘤部位的滞留时间与放射性核素半衰期的匹配性也是在寻找适宜靶向配体时必须考虑到的重要因素。RDC的一个显著特点就是靶向配体与放射性核素的协同作用，这种作用体现为RDC在肿瘤部位的滞留时间与放射性核素半衰期的良好匹配性，最理想的情况是靶向配体在适当的时间将正处于杀伤能力最强时期的放射性核素递送至肿瘤组织或细胞处，但现实中要实现这种匹配性并不容易。例如，小分子化合物和多肽配体具有快速靶向和被清除的特点，在肿瘤部位的滞留时间相对较短，若放射性核素选用不当，很可能出现RDC已被清除出体外而放射性核素尚未真正开始发挥肿瘤细胞杀伤作用的现象。又如，放射性核素偶联抗体通常在体内的滞留时间较长，若其中选用的是半衰期相对较短的放射性核素，则会出现RDC还未到达靶向位置但放射性核素已开始发挥肿瘤细胞杀伤作用的现象，导致沿途正常组织和细胞遭到损害。

3.3 个体化治疗背景下的辐射剂量学挑战

辐射剂量学研究的目的是定量评估各脏器或组织的放射性吸收剂量和全身有效剂量。放射性治疗药物的有效性和安全性主要基于射线能量和辐射暴露，故辐射剂量学研究在放射性治疗药物的研发中具有重要作用[14]。我国《体内放射性治疗药物临床评价技术指导原则》中提到，放射性治疗药物临床前研究中生物分布的定量评估结果可用于指导首次人体试验中起始剂量的确定，并提供需要密切监测的高摄取器官的信息。国际放射防护委员会和美国核医学会医学内照射剂量委员会已提出了用于估算人体内照射吸收剂量和有效剂量的方法[15]，但RDC这类新型放射性药物具有自己的特点，适应证、受试患者、药物用途和生产过程等的不同都可能对剂量估算产生显著影响。因此，在个体化治疗的背景下，如何开展相关辐射剂量计算，又如何开发并科学评价新的、更可靠的辐射剂量计算方法，以精准计算各脏器或组织的放射性吸收剂量和全身有效剂量，预测严重不良反应，这是在RDC研发和监管中都需要直面并合理解决的问题[16]。

《体内放射性治疗药物临床评价技术指导原则》中还提到，由于目前缺乏能够准确测量给药后发射α粒子的放射性药物及其衰变子体核素活度的技术，现阶段可以使用替代方法来估计肿瘤和正常器官的辐射暴露，并根据剂量相关的临床有效性和安全性数据等来优化剂量选择。至于选用什么替代方法，又如何科学评价所选用的替代方法与RDC之间的适配性，这同样是摆在研发和监管面前的问题。

3.4 放射性核素的选择与研究

在RDC相关医药领域，对以镥[177Lu]为代表的发射β粒子的放射性核素（以下简称β核素）的研究和应用最为广泛。β粒子的线性能量传递相对较低，安全性较好，通过所谓的“交叉火力”效应，能起到杀伤邻近肿瘤细胞的作用。但也正因为存在“交叉火力”效应，β粒子有一定的损害正常组织的可能。α粒子的线性能量传递高，能使肿瘤细胞DNA链发生不可修复的断裂，平均杀伤强度较等量的γ或β粒子大20倍，但其穿透能力较弱，通常认为不到10个细胞直径距离。由于能量高、穿透力弱，α粒子更易形成密集的电离轨道，所需放射性剂量较低，数个穿过细胞核的α粒子便足以杀死细胞，作用被认为具有特异性[17]。国外近年对发射α粒子的放射性核素（以下简称α核素）的研究越来越多，美国FDA还就α核素偶联药物召开过数次医药行业研讨会，同时关于β核素和α核素孰优孰劣的讨论也持续不断，但并无定论。

作为研究热点，α核素的应用也面临不少挑战：首先，α粒子发射体释放的平均能量是β粒子的2倍，辐射分解效应更为显著，故须评估α核素的化学纯度和稳定性[18]。其次，α粒子具有的较高的能量也可能对载体造成较大的辐射损害，从而影响偶联的药物的稳定性[19]。再次，由于α核素的反冲能量远高于螯合物与α核素之间的结合能，这可能导致螯合物、连接子甚至载体的分子结构发生变化，而目前关于α粒子发射体在临床使用剂量下的标记化学和稳定性数据非常有限，给药物研发和临床应用带来了挑战。最后，不同制备路径下α核素的衰变链和放射性核素杂质有所不同，这给药物的质量控制提出了新的要求。因此，深入研究α粒子发射体及载体在临床使用剂量下的结合稳定性，优化标记方法，改进载体设计，合理控制放射性核素杂质，保证临床应用安全等，是研发α核素偶联药物应予重点关注的几个方面。

3.5 上游供应链与RDC研发的匹配性

通过政策规划上游供应链固然极为重要，但通过中游的研发和监管需求引导上游的积极协同也是一个重要思路。作为RDC的重要组成部分，放射性核素的来源就必须依赖上游的供应，而我国尚缺乏有能力大批量生产医用同位素的核反应堆[20]。根据国家《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》中2025、2035年医用核反应堆和上游供应链建设时间表要求，RDC研发的上游供应端问题应该会在不久的将来得到改善。但从药物研发的基本规律看，尤其是对于RDC这类典型的涉及多学科、跨专业的药物研发，以目标为导向，以中、下游的研发需求和临床应用转化为目的，上、中、下游的积极协同非常重要。以美国密苏里大学的研究反应堆为例，其除常规生产、供应医用同位素外，还积极参与新型放射性药物的创制，配合研发机构进行多种放射性核素的研发，组建了肿瘤和其他慢性疾病靶向诊疗放射性药物研究小组，与其他国家的实验室和医药公司合作，并建立了符合药品生产质量管理规范要求的药物生产基地及其质量管理体系，满足了放射性药物中、下游的需求，可以说在保障医用同位素稳定供应、防止放射性核素供应链断裂等方面发挥了巨大作用[21]。国内在医用核反应堆建设与运行方面可参考、借鉴美国密苏里大学研究反应堆的做法，提前布局，以提高国内RDC的研发效率。

 

4、 结语

近年来，随着RDC等新型药物的出现，放射性配体疗法得到很大发展。但在研发水平上，国内与欧美国家还有较大差距。本文从研发技术和评价方法角度分析了RDC领域尚待突破的问题并提出了相关思考，希望能为我国药品监管部门制定相应政策和措施提供参考。

 

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来源：Internet

关键词： 放射性配体疗法