ICH 《Q14分析方法开发》是一篇专门关于分析方法开发的指导原则，在2023年11月1日最终版本被采纳，以ICH Q14为导向，进行系统的分析方法开发，无论是在研发过程中还是最终的申报资料撰写中均可发挥事半功倍的效果。但是指导性的原则终究是要在研发实践中发挥作用的，如何使用分析方法开发工具，本文以具体实例对文件中的一些关键术语进行诠释，希望可以为广大同行带来一些启发。

本文以API的有关物质检测为例，分别对以下4个关键词的实践进行具体阐述。

 

1、分析目标概况

围绕分析目标概况（ATP）需要确定预期的目的，检测项目是否为CQA，本项检测中有哪些性能特征。具体形成的表格工具如下：

表格工具完全可以转化为分析方法开发中的验证方案。

 

2、既定条件

本例中的既定条件（ECs）包括：①特定杂质的个数及各自的限度，如杂质A限度0.15%，限度0.15%会对应的指导性能特征中的可接受标准，供试品的制备浓度等；②其他单个杂质的限度和总杂的限度，如单杂的限度0.10%，会对应的指导性能特征中的可接受标准，对照溶液的制备浓度等；③SST的制备方式，如用于评价分离度的溶液，需要明确主成分的浓度，加入的杂质的个数和浓度等；④HPLC分析方法的性能特征及对应的可接受标准，比如重复性特定杂质水平为0.01%，RSD≤20%；⑤采用的HPLC方法中选用的色谱柱的类型，比如十八烷基键合硅胶或者手性柱等，用于区分分析方法的原理；⑥样品的制备方式，包括溶剂的选择，样品的浓度等；⑦HPLC方法中的参数的设定值，比如检测波长的选择；

 

3、先验条件

先验知识在分析方法的开发中发挥着重要的作用，那么先验知识包括哪些呢，首先，对分析方法原理的知识储备，比如本例中的API有关物质HPLC方法的开发，分析目标特定杂质的结构特征，比如对映异构体或者非对映异构体类的杂质，根据先验知识的分析，需要选择手性色谱柱进行正相或者反相的分析方法的开发。如果待测杂质是容易离子化的结构，在选择色谱柱的时候可以选择离子交换色谱柱等。其次，对目标物的文献检索的知识基础，比如，本例中的研究目的，需要对目标物的国内外药典收载情况，进口注册标准的情况，或者相关的专利和学术文献的检索情况进行搜索和信息整合，作为分析方法开发的基础。再次，分析方法开发中的一些经验性的思维模式，围绕分析方法开发中的既定条件，结合先前经验进行系统的分析方法开发，比如本例中API有关物质HPLC方法的开发，既定条件之一供试品浓度的拟定，根据先验知识就可以在初步拟定分析方法的色谱条件之后，对校正因子最小的杂质的定量限进行考察，结合杂质的限度推算出供试品的浓度。而不是盲目的尝试不同浓度的供试品浓度最终确定浓度的大小，这样的先验知识可以发挥事半功倍的效果。最后，具体的分析方法开发中的经验积累，比如本例中在建立API的有关物质HPLC方法的过程中，尝试的色谱条件，具体比如柱温变化，对杂质的峰形和保留时间的影响，流动相中有机相的变化对分离的影响等。作者在此对先验知识进行具象化的分析，希望可以给广大同行一些启发，充分发挥自己的先验知识在分析方法开发中的积极作用。

ICH Q14中反复出现的分析方法开发中的两种方式，基础方式与增强方式，这两种方式究竟是如何在分析方法开发中应用和实施的呢，首先，基础方式，作者认为适用于法定方法在自研品种及自研实验室中的重现性和对应的耐用性的考察方式，比如，双氯芬酸钠在Chp2020版中就有收载，经过方法重现性的试验，法定的有关物质方法可以应用于自研品种的有关物质检测，那么该品种的有关物质方法开发就可以采用基础方式进行，从耐用性的条件变化如，柱温变化，流动相比例变化，盐浓度变化，流速变化等方面考察方法的适用性。然后，增强方式，作者认为这种分析方法的开发方式是目前应用比较广泛的，也是实现分析方法全生命周期管理的必要条件，增强方式包括①对目标物进行强制降解考察降解杂质存在情况下的专属性；②对目标物的工艺路线进行分析，分析杂质谱，使研究未订入标准中的杂质在拟定的方法下依然保持良好的专属性；③通过稳定性试验的考察，再次考察方法专属性；④对分析方法的系统适用性考察；⑤色谱系统中色谱柱的考察，比如色谱柱是否需要饱和试验；⑥色谱条件微小变化对色谱条件耐用性的考察；

 

4、基础/增强方式

分析方法开发是方法学验证的前提，也是实现分析方法全生命周期管理的前提，目前针对分析方法开发的指导原则可以参考ICH Q14的要求，本文基于ICH Q14的背景，从分析目标概况、既定条件、先验知识和基础与增强方式的实际应用方面展开了一些应用说明，植入了一些开发工具，比如先验思维模式，ATP的关键信息筛选，Ecs的拟定范围和分方法方式的具体应用等，欢迎广大同行一起讨论研究。

参考文献：ICH Q14 分析方法开发

 

 

来源： 药事纵横

关键词： 药物分析方法开发