PI3K/AKT/mTOR通路在肿瘤组织发生发展中发挥着非常重要的作用。

 

PI3K/AKT通路激活后，可以促进细胞周期蛋白（如Cyclin D1）的表达，从而加速细胞进入S期，增强肿瘤细胞增殖；AKT的激活能够下调促凋亡蛋白（如BAD、BAX），并抑制多种凋亡信号的传导；并且该通路激活后会增强糖酵解、脂质合成等代谢过程，满足肿瘤细胞快速生长对能量和物质的需求；同时，PI3K/AKT信号可激活VEGF等血管生成因子，促进肿瘤微环境中的血管生成，为肿瘤细胞提供氧气和营养；此外，通过激活多种下游蛋白（如mTOR、NF-kB等），该通路可以促进肿瘤细胞的运动性和侵袭性，从而推动癌症的转移过程。

 

 

 

PI3K抑制剂是靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物，通过抑制该通路，PI3K抑制剂能够阻断肿瘤细胞的生长信号，从而达到抑制癌细胞增殖的目的，今天我们来探讨一下如何选择合适的PI3K抑制剂来达到我们的实验目的。

 

一、PI3K抑制剂的分类

 

1. 泛PI3K抑制剂

 

这类抑制剂能够广泛抑制PI3K的所有亚型（包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ）。

 

Buparlisib (BKM120)：抑制所有PI3K亚型，常用于多种实体瘤如乳腺癌和肺癌的研究。

 

Copanlisib (BAY 80-6946)：一种静脉注射的泛PI3K抑制剂，针对实体瘤和血液系统恶性肿瘤。

 

GDC-0941：一种具有良好口服生物利用度的泛PI3K抑制剂，适用于多种肿瘤模型。

 

2. 选择性PI3K抑制剂

 

针对PI3K的某一特定亚型设计，这类抑制剂具有更好的特异性，减少对其他亚型的影响，副作用较少。主要包含PI3Kα选择性抑制剂，PI3Kβ选择性抑制剂，PI3Kδ选择性抑制剂以及PI3Kγ选择性抑制剂量。

 

3. 双靶点抑制剂

 

这类药物不仅抑制PI3K，还同时抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白），mTOR是PI3K通路的下游信号分子。这类抑制剂通过同时抑制两个关键节点，能够更广泛地抑制PI3K/AKT/mTOR通路。

 

4. PI3K/mTOR不可逆抑制剂

 

与双靶点抑制剂不同，这类抑制剂通过不可逆的方式结合PI3K和mTOR靶点，持久抑制这两个通路的激活。

 

二、选择PI3K抑制剂时的考虑因素

 

1. 肿瘤类型：不同肿瘤类型中，PI3K通路的激活方式不同。例如，在PIK3CA突变的肿瘤中，PI3Kα选择性抑制剂如Alpelisib更为有效，而在免疫相关肿瘤中，PI3Kγ抑制剂如IPI-549可能更具潜力。

 

2. 治疗靶点：如果实验设计需要广泛抑制PI3K通路，可以选择泛PI3K抑制剂；如果需要针对特定亚型进行干预，选择亚型特异性抑制剂会有更好的效果。

 

三、常用PI3K抑制剂的选择

 

LY294002：经典的非特异性PI3K抑制剂，广泛用于体外实验。但由于其体内稳定性差，常用于短期实验。

 

Wortmannin：强效的PI3K抑制剂，但毒性较大，主要用于短期的抑制实验，较少用于长期体内实验，可用于确认PI3K的短期抑制效果。

 

Buparlisib (BKM120)：泛PI3K抑制剂，能够抑制多个PI3K亚型，广泛用于实体瘤模型。

 

Idelalisib (CAL-101)：特异性抑制PI3Kδ亚型，主要用于血液系统癌症。

 

Alpelisib (BYL719)：选择性抑制PI3Kα，适用于PIK3CA突变的肿瘤模型。

 

四、常见PI3K抑制剂在小鼠肿瘤模型中的参考剂量

 

LY294002：

 

给药途径：腹腔注射（i.p.）

 

剂量：10-50 mg/kg，每日一次。

 

Wortmannin：

 

给药途径：腹腔注射（i.p.）

 

剂量：0.5-2 mg/kg，隔天一次。

 

Buparlisib (BKM120)：

 

给药途径：口服（Oral）

 

剂量：20-50 mg/kg，每日一次。

 

Idelalisib (CAL-101)：

 

给药途径：口服（Oral）

 

剂量：50-150 mg/kg，每日一次。

 

Alpelisib (BYL719)：

 

给药途径：口服（Oral）

 

剂量：25-75 mg/kg，每日一次。

 

综上所述，选择合适的抑制剂需要结合实验需求、肿瘤类型以及PI3K突变的亚型，确保实验结果具有更好的靶向性，能够提高治疗的精准性和有效性。

 

来源：实验老司机

关键词： PI3K抑制剂