安全性指标是临床试验中优先需要关注的内容，常见安全性指标概念之间常有交叉，临床试验运营过程中会出现难以界定的情况，下述对常用安全性指标定义及判断标准做一总结。

 

定义

 

1、不良事件（AE）：是指在医疗器械临床试验过程中出现的不良医学事件，无论是否与试验医疗器械相关[1]。

 

2、器械相关AE：无临床试验相关法规规定。但可借鉴试验医疗器械相关严重不良事件（SAE）和药物不良反应（ADR）的定义进行理解。

 

(1) 试验医疗器械相关严重不良事件指受试者按照临床试验方案使用试验医疗器械后出现的，经分析认为与试验医疗器械的关系是可能有关或者肯定有关[2]。

 

(2) 药物不良反应，指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应。试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除相关性。

 

3、治疗/操作相关AE：ISO14155-2022中多次提到相应内容：AE包括与程序（procedure）相关的事件；风险管理部分提到，临床风险包括临床程序相关而不仅是器械相关；安全性报告应该总结所有AE，并提供其与器械和程序的关系；但并未给出具体定义。部分器械的指导原则中也要求评价相应内容：《体外除颤产品注册技术指导原则》中次要安全性指标需要收集体温除颤治疗相关的不良事件，但没有明确具体类型；《心脏射频消融导管产品注册技术审查指导原则》中安全性终点关注与器械和操作相关的需要处理的相关不良事件，但未把与器械和操作相关AE明确划分。目前尚无文献给出此定义，中国GCP也未提及此术语[3]。

 

4、手术并发症：目前尚无并发症的统一定义。但部分的文献中给出了关于手术并发症的定义，以下为部分举例：

 

(1) 《国家三级公立医院绩效考核操作手册（2024版）》中定义：手术并发症是指并发于手术或手术后的疾病或情况。如择期手术后，并发于手术或手术后的疾病或情况，包括：手术后肺栓塞、深静脉血栓、脓毒症、出血或血肿、伤口裂开、猝死、呼吸衰竭、生理/代谢紊乱、与手术/操作相关感染、手术过程中异物遗留、手术患者麻醉并发症、肺部感染与肺机能不全、手术意外穿刺伤或撕裂伤、手术后急性肾衰竭等[4]。

 

(2) 根据Clavien-Dindo分级的定义，并发症被定义为任何偏离正常的术后过程。这一定义也考虑到无症状的并发症，如心律失常和肺不张。（Complications were defined as any deviation from the normal postoperative course. This definition also takes into account asymptomatic complications such as arrhythmia and atelectases.）[5]。

 

(3) 一篇关于心脏手术术后并发症的文献中给出的定义为：心脏手术后并发症是指心脏手术后发生的意外不良事件，可导致延迟恢复，延迟出院，影响患者的生活质量，并且很可能因手术过程而发生。（A complication following cardiac surgery is an unplanned adverse event that occurs following cardiac surgery that can cause delay in recovery, cause delay in hospital discharge, and affect patient’s quality of life and is likely to happen due to the surgical process.）[6]。

 

(4) 一篇关于术中并发症的文献中给出的定义为：该分类仅涉及皮肤切口和皮肤闭合之间发生的任何事件。手术期间的任何事件都必须考虑，无论是否与手术或麻醉有关，也无论先前存在的危险因素如何，这些都应该与患者的基线特征一起记录。（The classification exclusively relates to any event occurring between skin incision and skin closure and should be rated directly after surgery. Any event during the index surgery must be considered, regardless whether it is related to surgery or anesthesia and regardless of preexisting risk factors, which should be captured along with the patients’ baseline characteristics.）[7]。

 

(5) 有一定数量的指导原则中提到了临床试验应收集并发症，部分指导原则中信息总结如下：

 

序号指导原则名称	原文	与器械或操作相关性
《3D打印患者匹配下颌骨假体注册技术审查指导原则》	并发症（术后感染、漏管、伤口开裂、双侧下颌部疼痛、肿胀、邻近软组织应力损伤、下颌肌肉痉挛、血肿形成；双侧下颌部慢性或反复性疼痛、周围性神经系统疾病；由于软组织粘连、异位骨化、双侧颞下颌关节强直或关节窝周围组织吸收造成关节移动受限、颞下颌关节或髁突移位/脱位；植入物的排异或过敏反应；等等）	未提及
《可吸收性外科缝线注册技术审查指导原则》	术后并发症（切口感染、排异反应、瘢痕形成、切口裂开、切口疝）	未提及
《腔镜用吻合器产品注册技术审查指导原则》	安全性评价指标：术中因爆钉致吻合口裂开情况；术后并发症情况，包括吻合口出血、吻合口漏、感染等	未提及
《乳房植入体产品注册技术审查指导原则》	无论并发症是否与乳房植入体管这些有关，都应收集： •     所有并发症的发生率、发生时间和判定，如破裂、包膜挛缩（包括Baker分级）、感染、钙化、错位、挤出、皮肤侵蚀、坏死、淋巴结病、伤口愈合迟缓、乳房/胸/腋的团块形成、血肿、血清肿、疼痛、皱纹、不对称、瘢痕形成、乳房植入体可摸到/可见、医源性损伤等；	与器械相关或不相关
《心脏射频消融导管产品注册技术审查指导原则》	特别是如下主要并发症：与器械和操作相关的需要处理的相关不良事件，包括：气胸或血气胸、穿刺局部血肿、假性动脉瘤、动静脉瘘、需要输血的严重出血、房室传导阻滞、心肌梗死、心脏穿孔/心包填塞、膈神经麻痹、肺静脉狭窄、左房-食管瘘、短暂性脑缺血发作/卒中、死亡等。	与器械或操作相关
《一次性使用脑积水分流器注册技术审查指导原则》	无论受试者是否完成1年的植入观察时间，或并发症是否与器械直接相关，都应收集以下数据： 所有并发症的发生率、发生部位、发生时间及判定其与产品的关系，如：分流器阻塞、感染（包括颅内、体腔、脏器和心血管系统等，其中用于脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器还应特别观察是否发生细菌性心内膜炎、血液感染）、出血、缝隙样脑室综合征、导水管闭塞、颅内积气、癫痫、组织损伤以及其他可能出现的并发症。	与器械相关或不相关

 

与器械和治疗/操作相关性判定

 

1. 不良事件

 

根据定义可知，不良事件包括与器械相关的不良事件和与器械无关的不良事件。器械相关AE与器械可能有关或者肯定有关，对于ADR，因果关系判断方法有多种方法可用，但目前并没有一个公认的金标准[9]，对于器械与AE关系的判定标准更少，目前通常使用SAE与试验医疗器械的相关性判断标准进行判断，详见《医疗器械/体外诊断试剂临床试验严重不良事件报告表范本》6.9.1和6.9.2。

 

治疗相关AE无明确定义，ISO14155-2022中提出，器械和程序相关的风险应根据ISO 14917和附件H评估。然而，上述文件中仅说明了评估信息来源于临床前试验、既往文献、前代产品等，未区分器械和程序相关的风险的关系[3]。

 

2. 并发症

 

可以看出，不同文献中对于手术并发症的定义侧重不同，上文提及的心脏手术术后并发症的文献中给出的定义，明确提出应与手术过程相关的；《国家三级公立医院绩效考核操作手册（2024版）》的定义，未明确提出应与手术过程的关系，但其举例均为手术或麻醉导致；Clavien-Dindo分级的定义包括了任何异常术后过程，可解读为与手术或麻醉过程相关或不相关；关于术中并发症的文献中明确提出了无论是否与手术或麻醉有关均应记录。各指导原则中对于与并发症是否与器械相关记录的要求也不统一，但通过其举例均可看出与治疗过程关系密切。

 

实际操作建议：

 

1.  不良事件相关性判定

 

对于发生在器械使用过程中的AE，在判定AE与器械和治疗相关性时，通常会把器械涉及的治疗后常规可能出现的不良反应视为治疗相关AE，而治疗所致但超出常规治疗不良反应的AE视为器械相关AE。部分研究中研究者反馈难以将二者区分，如放疗设备。考虑确实存在难以区分的情况，且国内GCP未对治疗相关不良事件进行要求，建议今后在方案定稿前，充分根据已有资料进行风险评估，包括可能的器械和治疗相关不良事件种类，以及是否能将二者区分，结合具体法规和产品特点进行规定。判定标准也应在各中心达成共识。

 

2. 并发症类型记录

 

对于并发症的记录，可结合试验目的和记录并发症的目的进行定义。如指导原则有明确要求，根据指导原则进行记录。如无特别要求，根据既往项目经验，如无明确要求，临床试验一般记录器械所涉及的治疗的过程相关并发症，该类并发症与器械安全性关系更密切。实际临床治疗过程中也对该类并发症给予更多关注，并且常见并发症通常已经形成了共识，多项并发症防治指南和文献中都明确列出了需要关注的并发症名称[6, 10-12]，临床试验中也可以列出具体需要关注的项目，便于试验操作。判定标准也应在各中心达成共识。

 

3. 并发症与不良事件的关系

 

如临床试验中记录器械所涉及的治疗的过程相关并发症，其与器械相关AE可能会有大部分重合，但少数器械相关AE，如器械缺陷所致的不良事件、器械规格使用不当所致AE，可能超出了一般所关注的并发症的范畴。二者不能完成照搬。

 

参考文献

 

[1] 国家药监局, 国家卫生健康委. 医疗器械临床试验质量管理规范（2022年第28号）[EB/OL]. (2022-03-24). https://www.cmde.org.cn//flfg/fgwj/ggtg/20220401100800897.html.

 

[2] 国家药监局. 国家药监局关于实施《医疗器械临床试验质量管理规范》有关事项的通告（2022年第21号）附件5：医疗器械/体外诊断试剂临床试验严重不良事件报告表范本[EB/OL]. (2022-03-30). https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ylqxggtg/ylqxqtggtg/20220331161452151.html.

 

[3] INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION. ISO 14155:2020:  Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice[EB/OL]. (2020-07-28). https://www.iso.org/obp/ui/en/#iso:std:iso:14155:ed-3:v1:en.

 

[4] 国家卫生健康委办公厅. 国家三级公立医院绩效考核操作手册（2024版）[EB/OL]. (2024-04-15). http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s3594q/202403/94a97921a9b043e8b8e3315aed9f1627.shtml.

 

[5] Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):205-13.

 

[6] Lapp L, Bouamrane MM, Roper M, Kavanagh K, Schraag S. Definition and Classification of Postoperative Complications After Cardiac Surgery: Pilot Delphi Study. JMIR Perioper Med. 2022 Oct 12;5(1):e39907.

 

[7] Rosenthal R, Hoffmann H, Clavien PA, Bucher HC, Dell-Kuster S. Definition and Classification of Intraoperative Complications (CLASSIC): Delphi Study and Pilot Evaluation. World J Surg. 2015 Jul;39(7):1663-71.

 

[8] 2024 MERRIAM-WEBSTER, INCORPORATED. Merriam-Webster Dictionary: Complication[EB/OL]//Merriam-webster.com. (2024-10-28)[2024-11-07]. https://www.merriam-webster.com/dictionary/complication#medicalDictionary.

 

[9] 郑莉莉,江宁军.临床试验中AE/SAE判别与处置的现状及趋势[J].药学与临床研究,2022,30(03):252-255.

 

[10] 中华医学会儿科学分会新生儿学组,中国妇幼保健协会医院感染控制专业委员会,国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院. 新生儿脐静脉置管相关并发症防控指南[J]. 中华新生儿科杂志,2021,36(2):1-9.

 

[11] 中华医学会外科学分会胰腺外科学组,中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会,中华外科杂志编辑部. 胰腺术后外科常见并发症防治指南（2022）[J]. 中华外科杂志,2023,61(7):e1-es18.

 

[12] 国家心血管病中心,国家结构性心脏病介入质控中心,中华医学会心血管病学分会,等. 经导管主动脉瓣置换术临床实践指南[J]. 中华医学杂志,2023,103(12):886-900.

来源：水木菁创医药技术服务

关键词： 医疗器械临床试验