无菌药品的容器密封完整性（CCI）测试是确保药品在生产、质控、运输和储存过程中免受微生物污染，并保持其效力水平的重要措施。随着技术的不断进步和监管要求的日益严格，CCI测试方法不断改进，变得更加有效和可靠。本文将围绕CCI测试的重要性、现有测试方法、实际案例进行无菌药品的容器密封完整性的探讨。

 

一、CCI测试的重要性

 

无菌药品在使用前的无菌保证是药品管理法规的要求。因此，必须有CCI的验证和监测，以确保在整个生命周期过程中，产品不受微生物的污染，确保病人用药安全。CCI测试对于无菌药品包装系统的完整性至关重要，因为任何密封缺陷都可能导致产品遭受微生物污染，进而影响药品的质量和安全性。

 

例如，上世纪70年代，美国雅培工厂的一个静脉输注产品的包装系统更换后，在医院注射此产品的病人广泛爆发败血症，导致10%的病人因此死亡。经调查证实，更换的包装系统存在密封完整性的缺陷，使产品遭受了微生物污染。这一事件凸显了CCI测试对于无菌药品包装系统完整性的重要性。

 

二、CCI测试方法

 

目前，CCI测试方法分为确定性和概率性两种类型。确定性方法提供定量测量，能够判断是否存在泄漏，而概率方法则通常给出定性评估。以下是几种常见的CCI测试方法：

 

高压泄漏检测法：这是一种基于电导测试的确定性方法。在待检品上外加高压电，泄漏点的存在导致样品电阻的下降，从而导致电流的突跃。该方法不需要破坏样本，可以做到100%的在线测试，但只有通过/失败两种结果，没有定量的结果。

 

激光顶空分析：通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧变化来判定容器的完整性。该方法不需要破坏样本，可以做到定量测试，但需要包装容器是透明的，且需要顶空部位有一定的空气体积供于检测。

 

氦气泄漏测试：使用氦气作为示踪气体，通过检测氦气的泄漏来判断容器的密封性。该方法灵敏度高，但设备成本较高。

 

气泡发射法：将产品浸入水中，通过观察是否有气泡产生来判断是否存在泄漏。这是一种概率性方法，简单易行，但灵敏度较低。

 

三、CCI测试在药品生产中的应用

 

某制药企业在生产无菌注射剂时，采用了高压泄漏检测法进行CCI测试。在生产过程中，该企业发现部分产品的密封性存在缺陷，导致产品泄漏。通过进一步分析，发现是由于包装材料的质量问题导致的。该企业立即更换了包装材料，并重新进行了CCI测试，确保了产品的密封性和无菌性。

 

此外，该企业还采用了激光顶空分析法对产品的稳定性进行测试。在储存过程中，通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧的变化，判断产品的密封性是否发生变化。该方法不仅能够发现泄漏问题，还能够提供产品稳定性的相关数据，为产品质量的持续改进提供了有力支持。

 

四、基于先进技术、监管指导文件和行业框架的全面方法

 

为了确保无菌药品的CCI，需要采用先进技术、监管指导文件和行业框架相结合的全面方法。以下是对这一全面方法的详细探讨：

 

先进技术：随着科技的不断发展，越来越多的先进技术被应用于CCI测试中。例如，非破坏性测试技术如激光顶空分析、氦气泄漏测试等，能够在不破坏样品的情况下进行精确测量。此外，自动化和智能化技术的应用也提高了测试效率和准确性。

 

监管指导文件：各国药政法规都提供了CCI的测试方法，但具体细节和可接受标准并不统一。因此，制药企业需要遵循相关监管指导文件，如USP<1207>等，以确保测试方法的科学性和有效性。这些指导文件提供了CCI测试的基本原则、测试方法的选择和评价标准等方面的指导，为制药企业提供了明确的操作指南。

 

USP<1207>章节于2016年底实施，是迄今为止关于无菌注射产品容器密封完整性概念最全面的指导文件。该章节给出了CCI测试技术的概述，并描述了使用产品生命周期方法的CCI控制的概念。建议基于定量分析测量的确定性CCIT方法用于生成基于科学的CCI数据，并与基于风险的方法相结合，使得商业生产的CCIT策略的决策成为可能。

 

行业框架：除了监管指导文件外，行业框架也是确保CCI的重要工具。行业框架提供了CCI测试的最佳实践、质量控制标准和持续改进等方面的指导。制药企业可以借鉴行业框架中的成功经验，不断完善自身的CCI测试体系。

 

五、结论

 

无菌药品的CCI测试是确保药品质量和安全性的重要措施。通过采用先进技术、监管指导文件和行业框架相结合的全面方法，制药企业可以建立科学合理的CCI测试体系，确保无菌药品的密封性和无菌性。在实际应用中，制药企业需要综合考虑各种因素，制定科学合理的CCI测试方案，并不断加强人员培训、完善测试设备、加强质量控制和风险管理等方面的工作。只有这样，才能确保无菌药品的CCI测试达到最佳效果，为病人提供高质量的药品保障。

 

参考文献：

 

[1]封二飞,张筱宜,赵明.无菌药品容器密封完整性检测方法对比研究[J].中国药业,2021,30(14):51-54.

 

[2]曾凡云,李姝洁,李伟,等.注射剂一致性评价与无菌药品包装系统密封性创新验证[J].流程工业,2020,(08):46-48.

 

[3]颜宾.非最终灭菌无菌原料药无菌保证的建立与验证[D].山东大学,2013.

 

[4]USP<1207>无菌密闭容器完整性检测方法解析

 

 

来源：智药公会

关键词： 无菌药品容器密封完整性