1、什么是桥接试验

 

桥接试验是在新地域开展的附加试验，它主要是为了证明药物在两个不同地域人群的生物学特征是相似的，这样就能把先开发地域的临床数据外推到新地域，进而减少那些重复的试验，让临床开发周期变得更短。

 

通常情况，进行桥接试验是因为药物的种族敏感性在不同区域之间（比如欧美与东亚人群），在某些方面或者某种程度上存在不一样的地方。而桥接试验的重点就是去证实药物在新地域使用时，它的安全性和有效性特点跟原地域具有 “相似性”。

 

桥接试验并非一个特定的试验，而是药物临床试验和审批过程中采用的一种策略，它可能涵盖药代动力学试验（PK）、药效学试验（PD）、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期试验等的不同组合。

 

桥接策略如何组合取决于多种因素，包括不同监管机构的注册要求、原试验的数据情况、种族敏感性的相对程度等方面。 

 

2、桥接试验与多区域临床试验的比较

 

目的：

桥接试验是通过少量额外数据来证明相似性，促进国外临床数据在新区域的接受。通常在国外临床试验完成后，根据新目标区域监管要求进行。

国际多中心试验/多区域临床试验（MRCT）是通过全球同步研发，减少各区域单独的临床研究。

它强调的是药物在不同目标区域的同步研发和同步上市。

前提条件：

桥接试验是基于种族敏感性决定是否进行，通常情况下是针对种族差异显著的药物。MRCT是基于假设治疗效应对整个目标人群均适用，考虑内在和外在因素对药物反应的影响。

疗效一致性：

桥接试验通过比较新区域和原区域的量效关系、安全性、有效性来外推数据。MRCT是通过统计分析策略评估不同区域或亚群间的治疗效应一致性。

 

3、发展与挑战

 

1998年，ICH发布E5《接受国外临床试验数据的种族因素》指南，首次提出桥接试验概念，为不同地区间药品临床数据外推提供了框架。

日本是桥接试验应用时间最长和最广泛的国家，第一例桥接试验是辉瑞的Sildenafil Citerate，该药1998年3月在美国上市后，同年夏季在日本进行桥接试验并在1999年获得审批。

桥接试验的挑战：

各地监管机构对ICH E5指南的解释存在差异，目前尚无 “桥接研究” 的金标准，如对国外数据 “外推” 的理解、桥接试验类型、相似的标准、样本量等问题尚未达成共识。种族敏感性是影响桥接研究类型的关键，但种族差异受多种内在和外在因素影响，准确评估药物对不同种族的敏感性并设计合适的桥接试验具有一定难度。

来源：ICH-E5(R1)

 

4、桥接试验的类型

 

桥接试验的类型取决于新地域与原地域之间药品对种族的敏感性、药品的分类、外因性种族因素和种族差异。

根据药品对种族的敏感性，判定是否有必要进行本地临床试验，若有必要，则需看是哪种类型。

在 ICH E5(R1)中，桥接研究包括临床药理学终点、临床终点、安全性的桥接研究。 

来源：《新药临床试验中的桥接试验》

 

1）无需桥接的情况：

人种不敏感+外在因素相似（两地的用药经验，开展临床试验的经验与要求大致相似）；人种敏感+人种相似+药理机制相似的药物+两地病人中的有效性、安全性、剂量、给药方案相似。

2）临床药理学终点的桥接：

人种敏感+人种不同+外在因素相似+该类药物在新地区有临床经验

3）对照临床试验的桥接：

对剂量的选择有疑问+缺乏接受国外对照临床试验数据的经验+医学实践不同（如合并用药不同，临床试验的设计和/或实施不同）+ 新地区对此类药物不熟悉

4）需进行安全性桥接：

如果不需要有效性桥接研究，或有效性桥接研究规模过小，或研究时间过短不足以提供充分的安全性信息，则可能需要进行单独的安全性研究，包括：

国外临床数据中有严重不良反应的病例；

新地区与国外报道的不良反应存在差异；

新地区只有有限的来源于药效桥接研究的安全性数据，不足以外推到安全性的重要方面。

通常桥接研究是一个逐步递进的过程，如果发现存在区域间的种族差异，那么就需要开展以临床药理学为终点的桥接研究。如果这些药理学终点的桥接研究显示区域间治疗效应存在差异，那么就必须进一步进行临床终点的桥接研究，即对照临床试验。如果桥接研究的规模不能充分描述新地区不良反应情况，从而将国外数据推至新地区，则必须增加安全性试验。一般是前序桥接研究提示存在区域间差异时，才需开展后序桥接研究进一步验证。

 

5、日本的桥接策略设计

 

在日本桥接成立的条件：桥接试验与桥接对象试验所在的两国家/地区的疾病定义、诊断标准、治疗方案基本一致; 药代动力学(PK) 特征类似; 用量反应关系类似；不良事件谱类似。 

桥接策略上市的基础数据包为日本人群中的Ⅰ期 + Ⅱ期(桥接) + 长期试验 + 海外数据。

 

这种基础策略适用于海外有符合日本监管机构（Pharma- ceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）要求的PK、量效关系、有效性、安全性数据并且无特殊需要关注的其他问题的试验药。

 

试验目的是与桥接对象试验比较，验证两地区的 PK、量效关系、安全性特征是否相似，以及探索在日本人患者中的长期给药安全性。 

 

在基础桥接策略上，申办方可根据药物已有的有效性/安全性结果、海外试验开展的数量/样本量、临床急需程度、适应症发病率等特征对基础策略进行调整。 

 

常见的策略调整有减免长期试验/Ⅰ期试验/其他试验（常由于试验药为临床急需，不适宜开展某项试验，或已有某部分试验结果），也有根据PMDA的建议增加Ⅱ/Ⅲ期试验或MRCT试验（常由于PMDA认为海外试验证据不足，建议在日本增补试验）。在试验开始前，通常由申办药企撰写两试验桥接成功的标准，并在试验开始前与监管机构沟通。 

 

与其他国家不同，PMDA认为桥接试验是一个特定的II期试验，而新药在不同人群中的PK特征相似应是开展桥接试验的前提条件。除桥接试验以外，大多数新药还需要在日本开展Ⅰ期试验和长期安全性试验。 

 

基础桥接策略案例 ：Ⅰ期 + Ⅱ期(桥接) + 长期试验 恩替卡韦在日本提交申请资料时注册分类为新有效成分，申请适应症为抑制乙型肝炎病毒的增殖，本药以此适应症已在21个国家/地区上市。

 

由于迫切的临床需要，在美国已通过优先审评上市，在日本同样已纳入优先审评。 

 

来源：《日本新药临床研发的桥接策略》

 

疾病诊疗标准方面: 日本与海外对于乙型肝炎的定义、基本疾病状态、诊断标准、治疗方案等没有差异。

PK方面: 在单次给药量0.1~1.0范围内相同剂量下，在两地的剂量-暴露量关系都为线性。日本健康人中的暴露量大于欧美健康人，但在体重矫正后暴露量基本一致，企业解读暴露量的差异是纳入的健康受试者的体重不同导致的。日本患者中的暴露量略小于欧美患者，经肌酐清除率矫正后暴露量基本一致 (比值的90%置信区间包含1) ，认为暴露量的差异源于纳入的患者肾功能差异。

暴露反应关系方面: 在所有试验中( 日本人患者和欧美人患者) ，0.1mg组和0.5mg组疗效都优于0.01mg组，用量反应0.01mg<0.1mg≤0.5 mg。在所有阳性药对照试验中0. 1mg 和0.5mg都非劣于阳性药，并且0.5mg疗效优效于阳性药。暴露反应关系符合桥接试验开始前设定的桥接成功标准。

安全性: 不良事件类型及其发生率日本与海外没有重大差异。

综合上述结果，机构同意试验药在两地区人群中PK、暴露反应关系、安全性特征相似，可以将海外临床试验结果外推至日本。

最后，早期将桥接策略融入全球研发计划是很重要的。申办方应与当地监管机构进行充分沟通，评估桥接试验的研发成本和效益，进行科学的试验设计。当未来在新地域提交新药注册申请时，不仅能显著减轻附加试验的负担，还能确保所提交的数据满足当地监管机构的要求，从而加速新药的全球上市进程。

 

 

来源：海味抄手

关键词： 桥接试验