1.     解离常数pKa：

Henderson-Hasselbalch公式是一个用于描述弱酸或弱碱在水溶液中解离平衡的公式。它将溶液的pH值与弱酸或弱碱的解离常数（pKa）及其共轭碱或共轭酸的浓度联系起来。公式如下：

其中：pH是溶液的pH值。pKa是弱酸的解离常数的负对数。[A-]是弱酸的共轭碱的浓度。[HA]是弱酸的浓度。

2.     脂溶性

评价药物脂溶性大小的参数是油／水分配系数（Ko/w）。药物穿越细胞的能力与它的油／水分配系数存在相关性。通常药物的（Ko/w）大，说明该药物的脂溶性较好，吸收率也大，但是Ko/w与药物的吸收率不成简单的比例关系。脂溶性太强的药物难以从类脂膜中扩散入水溶性体液中，因而药物吸收率下降；对于被动扩散机制吸收的药物，其吸收还与分子量相关，分子量较小的药物更易穿透生物膜。

 

图1 药物吸收率与脂溶性、分子量的关系

 

LogP和Ko/w实际上是同一个概念的不同表述方式，它们都用于描述化合物在油水两相中的分配性质。以下是它们之间的关系和具体定义：

LogP和Ko/w的关系

Ko/w是油水分配系数（Octanol/Water Partition Coefficient）的符号，Ko/w是化合物在正辛醇中的浓度与在水中的浓度之比。

LogP是脂水分配系数（Partition Coefficient）的对数值，通常用来描述化合物在正辛醇（油相）和水相之间的分配情况。LogP是化合物在正辛醇和水两相中达到分配平衡时，其浓度比的对数值。

公式：LogP=lgKo/w

特点：LogP值越大，表示化合物越亲脂（亲油）；LogP值越小，表示化合物越亲水。

LogP和Ko/w在药物设计中的应用

•药物的吸收和分布：

LogP值影响药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。理想的口服药物LogP值通常在0到3之间，过高或过低的LogP值可能导致药物吸收不良或分布受限。例如，LogP值过高（>3）的药物可能在脂溶性组织中积累，导致代谢缓慢；LogP值过低（<0）的药物可能在水相中溶解度过高，难以通过脂溶性生物膜。

•药物的亲脂性和亲水性平衡：

药物需要一定的亲水性和亲脂性，即两亲性，才能更好地被生物体吸收和利用。LogP值可以帮助评估这种平衡。例如，LogP值在0到3之间的药物通常具有较好的生物利用度。

•药物的毒性和代谢：

LogP值较高的药物可能更容易在生物体内积累，导致毒性增加。因此，在药物设计中需要合理控制LogP值，以优化药物的毒性和代谢特性。

 

3.     溶出速率

Noyes-Whitney方程是描述固体药物在溶剂中溶解速率的经典方程，广泛应用于药物化学和药剂学中，用于研究药物的溶出行为和生物利用度。

其基本形式为：

：药物的溶解速率，表示单位时间内药物溶解的量。

D：溶解药物的扩散系数。

S：药物粒子的表面积。

h：扩散层厚度。

Cs：药物的饱和溶解度，即药物在溶剂中的最大溶解浓度。

C：溶液主体中药物的浓度。

在实际应用中，常将简化为K。

漏槽条件（Sink Condition）

在漏槽条件下，溶液主体中药物的浓度(C)远小于药物的饱和溶解度(Cs)，可以近似认为。此时，方程简化为：

漏槽条件通常在体内环境中成立，因为药物在体内的吸收速度较快，使得溶液主体中的药物浓度始终较低。在胃肠道中，溶出的药物被不断透膜吸收入血，此时图片，形成漏槽状态。

 

影响药物溶解速率的因素

根据Noyes-Whitney方程，药物的溶解速率受以下因素影响：

1.    药物的溶解度Cs：溶解度越高，溶解速率越快。

2.    药物粒子的表面积S：表面积越大，溶解速率越快。可以通过减小药物粒子的粒径来增加表面积。

3.    溶解速率常数K：与药物的扩散系数、溶剂的黏度等有关。可以通过搅拌、提高温度等方式增加K值。

弱酸或弱碱性药物的溶解度与pH的关系甚为密切，因此，在胃肠道不同部位的溶出速率不同。在胃液中弱碱性药物的溶出速率最大，而弱酸性药物的溶出速率随pH上升而逐渐增大。

药物的溶解度也与晶型有关。大约有1/3的有机化合物具有多晶型，具有多晶型现象的药物常有不同的红外光谱、密度、熔点和溶解度。由于溶解度不同，多晶型之间的溶出速率也不同。一般稳定型结晶的溶解度小、溶出速率慢；无定型溶解时不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内可能转化为稳定型；亚稳定型结晶介于上述二者之间，具有较高的溶解度和溶出速率。亚稳定型可以逐渐转变为稳定型，但这种转变速度比较缓慢，在常温下较稳定，有利于制剂的制备。

药物的溶解度还与溶剂化物有关。药物含有溶剂而构成的结晶称为溶剂化物（solvate）。溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。在多数情况下，药物在水中的溶解度和溶出速度的顺序为：水合物＜无水物＜有机溶剂化物。

固体药物的粒子大小与溶出速率有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粒径减少而增加。药物粒径越小，分散度越大，与体液的接触面积越大，药物的溶出速率增大，吸收加快。

临界粒径（clitical particle size, CPS) 为难溶性药物的质量控制指标。临界粒径是指不影响药物吸收的最大粒径。

 

如何确定临界粒径

临界粒径的确定通常需要通过实验方法来完成，常见的方法包括：

1. 溶出实验：通过测定不同粒径的药物在相同条件下的溶出速率，确定溶出速率显著提高的粒径范围。

2. 稳定性测试：通过测定不同粒径的药物在储存过程中的稳定性，确定稳定性显著提高的粒径范围。

3. 生物利用度研究：通过动物实验或人体实验，测定不同粒径的药物的生物利用度，确定生物利用度显著提高的粒径范围。

一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂＞混悬剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片。

来源：小橙学习笔记

关键词： 药物吸收