摘要

 

目的 通过分析欧洲、美国、日本药典药用辅料标准与 ICH Q3D 的协调策略和实施情况，为完善《中国药典》药用辅料标准体系，推动药典标准与 ICH Q3D 协调提供有益的参考和借鉴。方法 采用文献研究和个例分析方法，分别介绍欧洲、美国、日本 3 个主要国家和地区的药典在药用辅料领域实施 ICH Q3D 的政策策略及药用辅料各论的更新情况，分析各国药典与 ICH Q3D 协调的特点。结果 各国药典药用辅料实施 ICH Q3D 的策略各有特点，且实施进程不同，在元素杂质标准的设置上尚存在较大差异。结论 推动药典药用辅料标准与 ICH Q3D 的协调工作是一项具有挑战的长期工作，有必要制定符合中国国情的协调策略。

 

【关键词】 欧洲药典；美国药典；日本药典；药用辅料；ICH Q3D；元素杂质

 

药品中有多种来源可引入元素杂质，包括合成反应中催化剂残留、药用辅料中存在而引入，或者生产设备、包装系统因相容性而引入等，由于元素杂质不能为患者提供任何治疗作用，因此它们在药品中的含量需要被控制在可接受的限度范围内[1]。为了建立全球统一的元素杂质研究指南，国际人用药品注册技术协调委员会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH）于 2014 年11 月正式发布实施《Q3D：元素杂质指导原则》（简称 ICH Q3D）。该指导原则通过评估潜在元素杂质的毒性数据，确定 24 种元素的每日允许暴露量，并给出基于风险管理理念的药品中元素杂质的控制方法。ICH Q3D 随后经过两次更新，最新版 ICH Q3D（R2）已经在2022 年经过管理委员会批准并推荐各监管机构成员采纳[2]。我国于 2017 年 6 月加入 ICH，于 2020 年 1 月通过发布 ICH 适用性公告采用 ICH Q3D（R1），并明确“公告发布之日起6 个月后开始的药学研究适用该指导原则”，即从 2020 年 7 月之后新上市药品需按照 Q3D（R1）开展研究。从此，ICH Q3D 在我国开始进入实施阶段[3]。2023 年 1 月国家药品监督管理局发布公告并决定自 2023 年 7 月 29 日始，新的药学研究适用 Q3D（R2）[4]，同时停止实施 Q3D（R1）。

 

药品中元素杂质的风险来源于原料药、辅料、生产设备、包装系统等各部分引入风险的加和，而药用辅料作为药品中主要组成部分，亦是药品中元素杂质风险来源的主要部分。同时，药用辅料因其天然来源的占比高，在不同制剂中的用途、用法、用量差异大等原因，给制定药典这种通用要求的标准法典增加难度，故主要国家和地区药典都在进行 ICH Q3D 协调中，针对药用辅料标准的元素杂质问题有专门的考虑。

 

本文采用文献研究和个例分析方法，分别介绍欧洲、美国、日本 3 个主要国家和地区的药典在药用辅料领域实施 ICH Q3D 的政策策略，以及药用辅料品种标准的更新情况，分析各国药典与 ICH Q3D 协调的特点，以期为完善我国药典药用辅料标准体系，推动药典标准与 ICH Q3D 协调提供有益的参考和借鉴。因篇幅有限，本文着重于分析梳理欧洲、美国、日本药典的协调特点及进程，对《中国药典》药用辅料标准如何与 ICH Q3D 协调的问题将另文探讨。

 

1.《欧洲药典》（European pharmacopeia,EP）药用辅料标准与 ICH Q3D 的协调策略

 

1.1 欧洲实施 ICH Q3D 的总体框架 

 

ICH Q3D 之前，欧洲药品管理局（European MedicinesAgency，EMA）便发布旨在控制原料药及药用辅料合成中引入的金属催化剂和金属试剂残留的指导原则（简称金属催化剂指导原则）[5]，这一指导原则基于患者安全风险的考虑，给出 14 种元素的每日允许暴露量(permitted daily exposure，PDE)，并给出各元素的限度要求，如果原料药或药用辅料进行控制，一般无需在制剂中进行控制。金属催化剂指导原则于 2008年 9 月 1 日开始在新上市药品中实施，2013 年 9 月 1 日开始在已上市药品中实施，EP 在 8.0版通则 5.20 全文收载这一指导原则[6]，由于与 ICHQ3D 的实施时间交叉，2034 药用物质总论中并未引入这一指导原则，即金属催化剂指导原则并未与 EP 强制法定绑定（legallybinding）。由于催化剂的使用是与生产工艺相关的，因此 EP 在其各论中通常不收载单独元素的检查项，而是以重金属检查的方式进行元素杂质的控制。在金属催化剂指导原则实施 1年后，2009 年 10 月，ICH 开始启动制定新的指导原则 Q3D，新的指导原则不仅考虑原料药及药用辅料中催化剂引入的元素杂质，还考虑其他来源的杂质，同时 ICH Q3D 将元素的种类从 14 种修订至 24 种，并修改部分元素的 PDE，同时引入元素杂质风险评估的概念。ICH Q3D 在 2014 年 11 月被批准后，EMA 在 2015 年 1 月发布本地区的 ICH Q3D 实施版本，并确定新上市药品实施日期为 2016 年 6 月，已上市药品实施日期为 2017 年 12 月，欧洲实施金属催化剂指导原则及 ICH Q3D 转化的重要时间节点见图 1。

 

▲图 1-《欧洲药典》实施 ICH Q3D 的时间线

 

欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM）作为 EP的管理机构，分别在 2014 年 7 月[7]、2015 年 4 月[8]、2015 年 8 月[9]和 2017 年 1 月[10]次公布其有关ICH Q3D的实施策略，主要包括：①法定绑定。EP9.3修订了通则5.20[11]，用ICHQ3D替代原来的金属催化剂残留限度要求，同时修订制剂通则 2619[12]，从而将 ICH Q3D 的要求作为药品普遍适用的原则纳入 EP，使其成为欧洲药品的强制要求。此外还修订通则 2034 药用物质[13]，强调生产企业作为第一责任人对生产过程可能引入的杂质具有风险管理责任，原则上药典各论中不再收载元素杂质相关检查。②删除各论中的重金属。EP 在其论坛 27.2上公布需要删除重金属的相关各论[14]，并在 EP9.0 中正式生效。③特定元素杂质检查项去留。EDQM 在其 2015 年 4 月的官方声明中提到，除非有正当理由，ICH Q3D 生效后，1 类、2A 类、2B 类、3 类元素杂质的检查项也应该被删除。2017 年 1 月给出保留元素杂质检查的特例情况，即天然来源物质中的特定元素杂质检查将会保留，非天然来源的将会删除，对于ICH Q3D 中尚未建立 PDE 的“其他”元素（如铝、铁等），EDQM 建议保留这些元素的检查。

 

1.2 EP 药用辅料各论的特殊考虑 

 

EP 通则 2034 药用物质既包括原料药，也包括药用辅料，因此上述实施过程也包含了对药用辅料的要求。EP9.3 实施后，删除各论中所有重金属检查项；EDQM 在 2017 年提出保留天然来源的物质中特定元素杂质的检测项后，在 2020 年更新发布了专门针对药用辅料中元素杂质处理的政策[15]，其策略可总结为以下几点。①天然来源的药用辅料由于固有元素杂质的存在，是药品中元素杂质的主要潜在来源之一，暂时保留这些特定元素杂质检测，待积累一定数据后，再逐步考虑增删去留。②持续收集数据并审查天然来源药用辅料的元素杂质数据，必要时修改检查项限度，以使其更加符合欧洲市场流通样品的实际水平。如果发现某些特定元素杂质与工艺相关或者实际未检出，即删除这些特定元素检查项。如果持续检测到或发现新的特定元素杂质，即保留或增加特定元素检查项，并基于检测数据设定合理限度。③采用口服控制阈值的方法进行风险评估，适当时考虑注射给药方式。如果批检验数据显示某元素残留水平持续高于控制阈值，如果是已有检查项，则保持限度不变或者更新限度；如果是新的元素，则新增元素检查项，并设置合理限度。④所有特定元素杂质检查项，只给出元素种类及限度列表，具体方法由企业自行制定，并需符合通则 2.4.20 元素杂质检测方法的验证要求。

 

EP 从 EP9.8 开始至今已完成大多数药用辅料品种的元素杂质风险评估工作，有关具体内容另文详述。

 

2.《美国药典》（United States pharmacopeia,USP）药用辅料标准与 ICH Q3D 的协调策略

 

2.1 美国实施 ICH Q3D的总体框架

 

USP官网元素杂质更新专栏[16]列出USP实施ICH Q3D的详细历程，感兴趣者可以参考学习，由于这一历程较为复杂，以下仅对关键节点（图 2）做简要的解读和分析。

 

▲图2-USP 实施 ICH Q3D 的时间及策略

 

USP 早在 1995 年便了解到通则 2.4.8 收载的湿化学的重金属检查法的诸多缺陷[17]，2008年以前一直努力通过修订该方法来弥补这些缺陷，但均未取得满意结果，随后转向建立基于毒性考虑的金属元素限度方法来控制特定元素在药品中的残留，以取代原有通则 2.4.8 重金属检测。2008 年 USP 的重金属专家组在 PF34（5）上发表关键的启动文章[18]给出了最初31种元素的限度以及有关检测方法的要求，随后又给出修订思路[19]。这些思路基本要点包括：①建立新的有关金属元素及其限度的通则<232>。②建立新的有关金属元素检测方法的通则<233>，提供 ICP-OES 和 ICP-MS 两种检测方法，并给出自拟方法需要的方法学验证要求。③增加凡例中有关通则<232>适用性的描述，使其适用于所有各论，并建议实施时间为 2013年 9 月。

 

2010 年在药典论坛 PF36（1）上公布最初的通则<232>及<233>草案[20]，其中<232>草案收载 16 种元素，将元素分为 1 类和 2 类，其中 1 类为砷、镉、铅、汞四个元素，2 类为EMA 金属催化剂残留指导原则中的 12 种元素，<233>草案给出基于方法性能要求的合规框架。同时在 PF36（1）上公示的还有其实施计划。计划在 USP35-NF30 第二增补本发布，2012年 12 月生效，并计划通过凡例 5.60.30 的修订在 2013 年 9 月实施。随后，USP 在 PF39（1）公示凡例 5.60.30[21]草案，计划收载在 USP37-NF32 中，并计划将实施日期推迟到 2014 年 5月 1 日。

 

USP35-NF30 第二增补本发布后，收载新的<232>及<233>通则，虽然 USP 表示<232>及<233>两个通则不被引用时不具有强制性，但还是遭到行业的强烈抵制，希望推迟实时间及与 ICH Q3D 限度保持一致。为此，USP 组建专门的顾问团来处理实施相关问题。随后，USP 经过与 ICH Q3D 第二阶段草案协调后，修订<232>通则中的元素种类及限度，最大程度保持了与当时 ICH Q3D 的协调，新的通则<232>在 PF40（2）上公示并计划在 USP38-NF33第一增补本上随新的凡例 5.60.30 同时发布，并计划于 2015 年 8 月 1 日实施。随后改为在USP38-NF33 第二增补本发布，即 2015 年 12 月实施。2015 年 3 月，USP35-NF30 第增补本发布前，为与 ICH Q3D 的时间保持一致，USP 发布两条修订公告[22] ,将通则<232>的实施日期修改为 2018 年 1 月 1 日，同时将删除重金属的实施日期修改到同一天，至此 USP 正式将元素杂质控制的方法完全引入到所有药品中。根据凡例 5.60.30 的修订公告，在 2018 年 1月 1 日前可以提前采用新的通则<232>，提前采用新的通则<232>并符合规定的药品及其组分可以不用执行<231>重金属检测。2018 年 1 月，USP 如期删除所有各论中的重金属，并使通则<232>适用所有药品，正式将 ICH Q3D 法定绑定至 USP。

 

对于 USP 中还存在的 7 个特定元素杂质的通用检测方法以及近千条各论中的特定元素的限度，USP 通则及化学分析专委会（GC-CA）在 PF42（4）[23]的启动文章中给出处理思路：①除非有已知质量或安全方面相关的原因不能删除外，实施通则<232>意味着无需在各论中收载特定元素杂质限度检查，因此建议删除这些检查项，以避免混淆及重复的检测。②通则<233>的存在，即无须再收载特定元素杂质的通用检测方法。③涉及的相关各论有 1000个左右，包括药用辅料、原料药及其制剂、膳食补充剂、食品、生物制品等。④删除各论中的特定元素杂质检查是一个漫长的过程，需要广泛的参与和讨论。

 

2.2 USP 药用辅料的特殊考虑

 

为配合各论中元素杂质处理的总体策略，2020 年 USP 药用辅料专委会制定药用辅料各论中特定元素杂质的处理策略[24]，其大致思路如下。①首先考虑在 USP 中有通用检测方法的 7 个特定元素（铝、砷、铁、铅、汞、硒、锌），对各论中涉及这些特定元素的检查项按照所采用的检测方法进行优先级分类，优先处理直接引用通则方法的项目，其次处理单独的湿化学检查法的项目，最后处理采用单独仪器方法的项目，并给出了不同级别涉及的检查项及各论。②对不同优先级处理的各论，给出需要删除或修订的建议。③其余特定元素的处理，参考 EP 对药用辅料品种的处理方式，对天然来源的药用辅料按品种单独确定元素杂质检查项的修订方式。④拟参考 EP，各论中只给出限度，并引用一个特定元素检查的通用方法。⑤给出 USP 药用辅料各论中特定元素杂质的收载情况及计划处理方式，这些元素既包括了 ICH Q3D 中的 24 种元素，还包括其他元素（如铁、铝、镁及碱土金属等），向公众征求更多关于药用辅料来源，检测方法以及特定元素杂质风险的意见，必要时进行删除或者修订。

 

截至目前，USP 完成铝、砷、铁、铅、汞、硒 6 个特定元素检查方法的修订，引入了符合通则<233>要求的仪器方法（ICP-OES 法和 ICP-MS 法）。具体品种特定元素检查项的评估及处理工作进展较缓，有关品种的详细情况另文详述。

 

3.《日本药典》(Japanese pharmacopeia,JP)药用辅料与 ICH Q3D 的协调策略

 

3.1 日本实施 ICH Q3D 的时间线

 

在 ICH Q3D 正式实施后，日本厚生劳动省 MHLW 及其下属的独立行政法人机构 PMDA 颁布了本地区范围内的元素杂质控制策略（见图 3）。

 

▲图3-JP 实施 ICH Q3D 的时间及策略

 

MHLW 在 2015 年 9 月 30 日发布本地区 ICH Q3D 的适用通告（0930-4 号公告）[25]，通告指出已上市药品需要在2017年4月1日之后满足 ICH Q3D 的要求，同时指出ICH Q3D给予已上市药品36个月的过渡期，日本当局将在以后给出已上市药品的适用时间。

 

2019 年 6 月，《日本药典》JP17-2 开始引入 ICHQ3D, 包括增加一个一般试验法通则<2.66>元素杂质检测方法，对应 EP2.4.20 以及 USP<233>，然后在参考信息 G1 部分增加元素杂质的限度以及风险评估与控制的内容，对应 ICH Q3D。此时日本已上市药品还是按照药典中的重金属、砷盐等方法进行控制，但这一步无疑预示未来元素杂质控制的方向。

 

2020 年 12 月，随着新版药典 JP18 即将实施，MHLW 发布已上市药品适用 ICHQ3D 的公告 1228-7 号通告[26]。将 ICH Q3D 以及新版药典 JP18 中凡例 34 的适用范围扩大到所有处方药，包括药典收载的和未收载的品种。明确适用范围、实施时间、实施办法等，明确规定在新药典颁布实施 36 个月后，即 2024 年 7 月 1 日起，所有药典收载及未收载的处方药必须符合 JP18 中通则<2.66>的控制要求。

 

2021 年 6 月，MHLW 发布新版药典 JP18。新的<2.66>通则将 JP17-2 中原通则<2.66>与参考信息 G1 中的内容统一为一个通则，并新增一条凡例 34 将新的<2.66>通则的要求法定绑定至所有药品。新的凡例 34 条规定[27]：原则上，JP 收载的药品应根据元素杂质通则<2.66>进行适当控制。当药品中的元素杂质按其进行适当控制后，该药品及其原料药、药用辅料可不必测试药典相应各论中所指定的重金属和砷等元素杂质的检查项。

 

为了处理药典中与新的通则<2.66>元素杂质控制要求冲突的重金属及砷盐等检查项，配合 JP18 中元素杂质的实施，PMDA 在 2021 年 12 月发布删除相关各论中的重金属及特定元素杂质检查项的策略及清单[28]，拟删除内容将收载在 JP18 第一增补本中。2022年12月12日，JP18-1 发布[29]，删除包括化学药、抗生素、生物药、药用辅料共 863 个各论中的重金属及砷盐检查项。

 

3.2 JP 药用辅料标准的特殊考虑

 

对于 JP 收载的药用辅料品种中的元素杂质检查项，JP 采取了与 EP 和 USP 类似的单独处理的原则，在 2021 年 JP 发布的删除各论中特定元素检查项的策略中，各论分为两类：一类是化学药、抗生素和生物药；另一类是药用辅料。与第一类直接发布删除清单不同，对于第二类药用辅料各论中的特定元素杂质检查项，JP 认为由于天然来源药用辅料固有的元素杂质风险，有必要对药用辅料中可能存在风险的部分元素杂质在各论中进行额外的控制，JP评估完成后将向社会公布处理方式。2022 年12 月发布的JP18-1版本中删除了 74 个药用辅料各论中的重金属检查项，及部分砷盐、钡盐、铅等特定元素检查项。2024 年 6 月发布的 JP18-2 版本中再次删除 21 个药用辅料中的砷盐检查项[30]，具体品种及有关检查项的处理情况将另文详述。

 

由于日本在药用辅料标准制定上形式多样，除了 JP 收载部分药用辅料外，尚有一部专门的法定药用辅料标准《医药品添加物规格》收载大量 JP 上未收载的药用辅料，根据 1228-7号公告，按照通则<2.66>进行有效的风险评估与控制的药品，其药用辅料如果收载在《医药品添加物规格》中，则其中的重金属及特定元素杂质检查项也不用再检查。

 

4.EP、USP、JP 元素杂质协调的异同

 

在实施时间上，欧洲和美国由于在 ICH Q3D 协调之前以及在 ICH Q3D 开发的过程中即同步开展本地区元素杂质相关新标准新要求的推进工作，因此均在 ICH Q3D 颁布约 3 年后完成本地区药典的实施绑定工作，与 ICH Q3D 内在的时间要求基本吻合。日本在 ICH Q3D正式开发完成后才开始本地区元素杂质的新标准推进工作，且与 EP,USP 比较,JP 更新较慢，所以在 2014 年 12 月 ICH Q3D 颁布近 10 年后才完成本地区药典的实施绑定。

 

由于 EP、USP、JP 体例及适用性上的差异，在引入 ICH Q3D 的方式上，EP 直接引用ICH Q3D，并在制剂通则和药用物质通则这一层引入元素杂质的控制要求；USP 及 JP 均通过本地区元素杂质通则间接引入 ICH Q3D，并通过一个新凡例将其与药典法律绑定。

 

在各论及相关通则的处理上，EP 保留重金属检查法通则以供兽药部分使用，删除所有人用药中的重金属检查项，对药用辅料中的特定元素检查项经过风险评估后确定保留的项目；USP 删除了重金属检查法，修订 7 个特定元素杂质的通用检查方法；JP 保留重金属检查法，JP 将化学药与药用辅料进行分开考虑，删除了化学药中的重金属和特定元素杂质检查，对药用辅料中的重金属及特定元素杂质检查采用分步评估后修订的方式。EP、USP、JP 实施ICH Q3D 对比见表 1。

 

▲表1-EP、USP、JP 实施 ICH Q3D 对比表

 

5.讨论

 

5.1 药典药用辅料标准与 ICH Q3D 的协调需要标准体系全方位统筹推进 

 

首先，在实施时间上，欧洲、日本均用近 9 年，美国用近 10 年时间才完全用 ICH Q3D 取代重金属，而目前各国药典在元素杂质项目设置及方法上尚未完全协调，而这将是未来长期的过程，可见这个指南实施上的复杂性。其次，实施过程中，各国药典在其网站均设立专门的 ICH Q3D 实施模块，以便及时公布并调整相关政策要求，使各利益相关方了解实施全貌和进程并及时反馈意见，同时各国药典均设置了过渡期的政策，可见实现从重金属向 ICH Q3D 的跨越是一件相对复杂的系统工程，需要全方位的统筹推进。最后，从 EP、USP、JP 药用辅料实施 ICH Q3D经验可知，药用辅料各论作为药典的一部分，在与 ICH Q3D 的协调过程中始终与药典整体协调保持一致，既相互依存，又相对独立。药典凡例、通则、指导原则等通用要求部分，由于具有普适性，应与药用辅料各论整体通盘考虑、统筹推进。

 

5.2 药典药用辅料标准与 ICH Q3D的协调有必要“按品种单独处理” 

 

按照ICH Q3D的要求，制剂中元素杂质的有效控制必须以原料药、药用辅料等元素杂质的风险评估为基础，药用辅料通常在制剂中占比最大，带入制剂中元素杂质的可能性和比例也最大。尤其是药用辅料来源广泛，天然来源药用辅料占比较大，其中所含元素杂质较合成来源的药用辅料及原料药含量更高、差异更大，不同品种药用辅料在制剂中的用途、用法、用量差异也较大，因此参考EP、USP、JP 实施经验，有必要本着“按品种单独处理”的原则，在对药用辅料来源、生产工艺、批检验数据等充分考虑的基础上，确定各论中元素杂质检查的设定。推动药典药用辅料标准与 ICH Q3D 的协调工作是一项具有挑战的长期工作，有必要制定符合中国国情的协调策略。

 

参考文献

 

[1] ICH.ICH Q3D(R2):Guideline for Elemental Impurities[EB/OL].（2022-04-24）[2024-03-06] .https://database.ich.org/site/default/files/Q3D-R2_Guideline_Step4_2022_0308.pdf.

 

[2] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use. ICH guideline Q3D (R2) on elemental impurities[EB/OL]. [2024-03-06].https://www.ich.org/page/q3d-guideline.

[3] 国家药品监督管理局.关于适用《Q2(R1)：分析方法论证：正文和方法学》等 11 个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告(2020 年第 7 号)[EB/OL].（2020-01-10）[2024-03-06].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/gtggtg/20200121171201430.html.

[4] 国家药品监督管理局.关于适用《Q3D(R2)：元素杂质》《M10：生物分析方法验证及样

品分析》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告 (2023 年第 16 号）[EB/OL].(2023-01-19)[2024-03-06].http://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20230129262900169.html.

[5] Eurpean Medicines Agency.EMEA/CHMP/SWP/4446/2000 Guideline on the SpecificationLimits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents[EB/OL].(2017-04-29)[2024-03-06].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/documentlibrary/Scientific_guideline/2009/09/WC500003586.pdf.

[6] EDQM.EP 8.0[S].5.20. Metal catalyst or metal reagent residues.

[7] EDQM.Ph.Eur.commission validates its strategy regarding elemental impurities and the

implementation plan of the upcoming ICH Q3D guideline.[EB/OL]. (2014-07-18) [2024-03-06].https://www.edqm.eu/documents/52006/90469/Press%20Release%20%20Ph.%20Eur.%20Commission%20Validates%20its%20Strategy%20Regarding%20Elemental%20Impurities%20-%20July%202014.pdf/d85da61e-8c52-905a-0487ed73ae9411baversion=1.2&t=1637160370021&download=true.

[8] EDQM.Ph.Eur. policy on elemental impurities and timelines for revision of general and

individual texts.[EB/OL].(2015-04-28)[2024-03-06].https://www.edqm.eu/documents/52006/90194/Press%20release%20%20PhEur%20Policy%20on%20Elemental%20impurities%20-%2028%20April%202015.pdf/07e21a8b-1fce-6832-6324-bc09e4919701?version=1.1&t=1660643762204&download=true.

[9] EDQM.clarification for products outside of the scope of ICHQ3D.[EB/OL].(2015-08-07)[2024-03-06].https://www.edqm.eu/documents/52006/90194/Press%20release%20-%20Ph.%20Eur.%20Policy%20on%20elemental%20impurities%20-%20clarificatio

n%20for%20products%20outside%20the%20scope%20of%20the%20ich%20q3d%20guideline%20-%2007%20August%202015.pdf/3c83d15d-7441-e4ce-0e7e-309efa9ec99aversion=1.1&t=1660643630452&download=true.

[10] EDQM.update on the Ph.Eur.policy on elementalimpurities.[EB/OL].(2017-01-11)[2024-03-06].https://www.edqm.eu/documents/52006/86463/Press%20Release%20%20Update%20on%20the%20Ph.%20Eur.%20Policy%20on%20Elemental%20Impurities%20-%20January%202017.pdf/5a3e63a1-2d92-760b-28ba-aa9353d5a584?version=1.3&t=1637160370051&download=true

[11] EDQM.EP 9.3[S].5.20.Elemental impurities.4759.

[12] EDQM.EP 9.3[S].Pharmaceutical preparations.4775-4777.

[13 ] EDQM.EP 9.3[S].Substances for pharmaceutical use.4777-4779.

[14] EDQM.Pharmeuropa 27.2 deletion of the test of heavy metals（2.4.8）[EB/OL].(2015-04-01)[2024-03-06].https://pharmeuropa.edqm.eu/app/Archives/content/Archives-37177/Pharmeuropa_27.02E.pdf.

[15] EDQM. Update on the European Pharmacopoeia policy on elemental impurities-Excipients ofnatural orgin [EB/OL].(2020-03-31)[2024-03-06].https://www.edqm.eu/en/-/update-on-the-european-pharmacopoeia-policy-on-elementalimpurities-excipients-of-natural-origin?p_l_back_url=%2Fen%2Fsearchedqm%3Fq%3Delemental%2Bimp

urities.

[16] USP. Elemental impurities updates[EB/OL].(2023-01-17)[2024-03-06].https://www.usp.org/impurities/elemental-impurities-updates.

[17] United States Pharmacopeial Convention.2012-12-20_elemental_impurities_standards-setting_record-full.

[18] USP. PF34(5) stimuli to the revision process: general chapter on inorganic impurities: heavy metals[EB/OL].[2024-03-06].http://www.usppf.com/pf/pub/data/v345/GEN_STIMULI_345_pf345-stim1.xml.

[19] United States Pharmacopeial Convention. Recommendations to the general chapters expertcommittee by the metal impurities advisory panel for metal impuritiesstandards.[EB/OL].[2009-04-30]https://www.google.com.hk/url?sa=t&source=web&rct=j&opi=89978449&url=https://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/metalAdvisoryPanel

Rec.pdf&ved=2ahUKEwjPxMbUq_eHAxUwk1YBHTGkBzEQFnoECBcQAQ&usg=AOvVaw25wL35uJHl4uWm-b9lD6Kc.

[20] USP. PF36(1)<232>elemental impurities-limits.<233>elementalimpurities-procedures[EB/OL].(2010-01-01)[2024-03-06].http://www.usppf.com/pf/pub/data/v345

/GEN_STIMULI_345_pf345-stim1.xml.8 / 9[21] USP. PF39(1) 5.60.30 elemental impurities in USP and NFarticles[EB/OL].(2013-01-01)[2024-03-06].http://www.usppf.com/pf/pub/data/v345/GEN_STIMULI_345_pf345-stim1.xml

[22] United States Pharmacopeial Convention, Revision Bulletin.Postponement, ‹232› elementalimpurities—limits and ‹233› elemental impurities—procedures [EB/OL].(2012-11-15)

[2024-03-06].https://www.uspnf.com/official-text/revision-bulletins/elementalimpurities-limits-and-elemental-impurities-procedures.

[23] USP. PF42(4) future of element-specific chapters in the USP-NF[EB/OL]. (2016-07-01) [2024-03-06]. http://www.usppf.com/pf/pub/data/v345/GEN_STIMULI_345_pf345-stim1.xml

[24] USP. General announcement. first draft of roadmap for addressing element-specific chapters and tests in excipient monographs[EB/OL].(2020-08-05) [2024-03-06].https://www.uspnf.com/notices/elemental-impurities-in-excipients-20200803

[25] MHLW.Guideline for elemental impurities in drug products. PFSB/ELD Notification No. 0930-4[EB/OL].(2015-09-30)[2024-03-06].https://www.google.com/url?client=internal-element-cse&cx=005876357619168369638:ydrbkuj3fss&q=https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc%3FdataId%3D00tc1338%26dataType%3D1%26pageNo%3D1&sa=U&ved=2ahUKEwiUnt3Lp_eHAxVMr1YBHWsuDksQFnoECAcQAg&usg=AOvVaw0-LpPH6bob8tUBgbqbx1HI&arm=e

[26] MHLW. Handling of elemental impurities in prescription drugs. PSEHB/PED notificationNo. 1228-7[EB/OL].(2020-12-28)[2024-03-06].https://www.pmda.go.jp/files/000239969.pdf

[27] PMDA. Japanese pharmacopeia 18. general notice34[EB/OL].[2024-03-06].https://www.pmda.go.jp/files/000234145.pdf.

[28] PMDA.Briefing on removing heavy metals test and individual metal impurity test from

Japanese Pharmacopoeia（JP）Official Monographs after transition period for adopting the Control of Elemental Impurities ends. [EB/OL] .(2021-12-28)[2024-03-06].

https://www.pmda.go.jp/files/000243682.pdf.

[29] Japanese Pharmacopeia 18 supplement I English Version [S].2022:2845-2868.

[30 ] Japanese Pharmacopeia 18 supplement II Japanese Version[S].2024-06-28.

 

 

 

来源：医药导报

关键词： 药用辅料标准