我们都知道持续血糖监测（Continuous glucose monitoring，CGM）的算法很重要，但这属于核心机密，所以一般很难通过正规渠道获得相关信息。在去年的Natue：Scientific Reports上，日本近畿大学医学部（Faculty of Medicine，Kindai University）的Naru Babaya（马场谷 成）教授等研究者就使用了13名患者的19,819个配对且同时测量的CGM值，比较了使用相同传感器但是采用不同内部算法的一代和三代CGM系统，发现与一代相比，三代CGM系统的平均值更高（p<0.0001），且血糖低于范围的时间TBR（Time Below Range）显著更短（p<0.0001），两代CGM系统测量值间存在着显著的相关性。

 

图1 散点图显示了第一代和第三代CGM系统读数间的关系。实线分别为（A）Deming回归，和（B）（C）线性回归的最佳拟合线

 

图2 Bland-Altman图显示了第一代和第三代器械间的数值差异，与平均差异。长线表示平均偏差，两条水平虚线表示一致性的95%置信区间（相信这张图大家都看得懂笔者就不过多阐释了）

 

这里稍微多说几句，最近还很火的另一个研究方向是使用已有的CGM数据集预测血糖轨迹，以提升糖尿病管理效果，改进人工胰腺系统，譬如AI、MI等等。这方面也有很多公开资源，譬如Cornell University的https://github.com/IrinaStatsLab/GlucoBench，等。不过这不属于笔者今天要讨论的内容，仅仅带过。

 

当前主流CGM测量的都是组织液（Interstitial fluid，ISF）的血糖浓度（当然还可以用唾液、尿液和汗液），虽然体液中的葡萄糖浓度相对较高、较稳定且与血液具有良好的相关性，但测量的间接性，使CGM仍需要校准算法才能根据体液葡萄糖的浓度估算血糖浓度。典型的校准方法需要依赖指尖血糖（Self-monitoring blood glucose，SMBG）作为参考值，并通过简单的与时间无关的线性校准函数操作。然而，该方法忽略了血浆和组织液中葡萄糖的浓度差异和时间滞后；另一方面，如果不考虑酶损失、电极降解等因素导致的传感器性能随时间的变化，就无法保证测量结果的长期准确性和可靠性（是的电极还会降解，没想到吧～）（有人问电化学反应有问题为什么不用别的技术，譬如光学、声学什么的，那当然是因为它们的问题更多～）。

 

传感器部件在体内失效一般可分为以下几类：1）酶的不稳定和浸出；2）膜的降解与分层；3）电极钝化（Electrode passivation）。由于聚合物包埋、暴露和异物反应，酶活性会迅速下降，因此必须开发有效的固定化策略，以确保酶的稳定。已开发的策略包括使用戊二醛将酶与牛血清白蛋白（Bovine serum albumin，BSA）交联（瓣膜的小伙伴有没有觉得无比眼熟），将酶通过或不通过共价结合的方式包埋在聚合物基质内，例如水凝胶和溶胶-凝胶衍生材料中，或将酶掺入电聚合导电聚合物中，或通过聚电介质产生的静电相互作用将酶固定在电极表面。但是，即使是正确固定的酶也会随着时间的推移而失去活性。而且，葡萄糖浓度越高越需要足够的传感器信号，过氧化物生成的速率会更快，酶的失活随之而来。

 

图3 2011年发表的文章中，University of Washington的研究者们尝试将葡萄糖传感器集成到隐形眼镜上。具体操作为在干净的PET基板上用光刻胶覆盖基板并通过掩模版暴露在紫外线下，随后对光刻胶进行显影，在样品上蒸发薄金属膜，随后切割得到隐形眼镜形状的传感器并使用酶进行功能化。上图即为传感器经过表明该性后的图像，以及相关的测量响应。（a）传感器经过葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase，GOD）/二氧化钛/Nafion预处理后的连续图像；（b）刚与GOD连接的传感器的测量电流响应；（c）用GOD/二氧化钛溶胶-凝胶制备的传感器的测量电流响应；（d）用GOD/二氧化钛/Nafion制备的传感器的测量电流响应；（e）相同预处理（b）、（c）和（d）的三个对照；（f）120-360秒的（b）曲线，以及和对照的放大图

 

另，像对乙酰氨基酚、抗坏血酸和尿酸等药物，因为在用过氧化氢-氢氧化的电极电位下具有电活性，也会影响到传感器。此时使用介体在酶和电极间传递电子，即可通过降低过氧化氢所需的工作电位来最大限度地减少干扰物质的影响，这里的介体包括二茂铁和锇复合物、醌化合物、金属钛菁、碳纳米管和导电聚合物。

 

在技术的不断进步下，胶原蛋白包裹、局部微血管灌注变化和氧气供应限制导致的传感器变化，已得以最小化，新一代CGM系统已经减少了校准的需求。但值得注意的是，传感器植入后由于组织通透性的变化，氧气向传感器的扩散速度呈指数衰减。且糖尿病患者微循环系统本就受到影响，在轻微压力下即会出现微循环堵塞，因此佩戴部位的选择一直很重要。（低于2kPa的压力即会减少植入部位附近的血流，而仅仅7kPa的压力就会完全阻塞糖尿病患者该部位的血液循环，相对的非糖尿病人群可承受高达22kPa的压力）（还有一个众所周知的情况就是麻醉，也会改变微循环）

 

图4 CGM异物进入组织后的反应，Foreign body response（FBR），放大区域中的箭头显示葡萄糖从血管向位于组织液中的传感器扩散，穿过原生组织（譬如脂肪细胞Adipocyte）、胶原、局部炎症细胞以及传感器表面的生物污垢层。如图中所示，葡萄糖在到达传感器之前可能已被原生组织或炎症细胞消耗（当可扩散的小分子穿过膜接触到电极表面时，就会发生电极钝化）（支架植入会有炎症反应，难道CGM就不会有吗～～）

 

CGM可使用标准血糖试纸“单点One-point”和“两点Two-point”校准程序，校准过程主要为将时间依赖的电流信号（i(t)）转换为给定时间的血糖浓度估计值（CG(t)）。当使用单点校准时，传感器灵敏度S等于电流信号与单次测定的血糖浓度之比，这种方法适用于零葡萄糖浓度下输出电流接近于零的高选择性传感器。而当在没有葡萄糖的情况下观察到传感器的输出（i0）不可忽略时，最好使用两点校准。两点校准通过测定两个不同时间点的血糖浓度和相应传感器的电流来估算S和i0，然后根据以下公式，估算血糖浓度。（这里有个问题，商用血糖仪公认的误差为+/-10%，因此会出现显著的正或负测量伪影，所谓单点校准通常被认为更适宜采用；且即使校准准确，也需要反复校准）

 

图5 两点校准公式计算的血糖值

 

最后，还有很多因素会影响到CGM的性能，例如传感器的几何形状和物理应力，多孔材料设计，以及主动释放药物或伤口愈合信号介质，等等，对这些因素的调整，理论上都能提升CGM的性能。

 

文献: 

 

1. Huanfen Yao, Angela J. Shum, Melissa Cowan, et al. A contact lens with embedded sensor for monitoring tear glucose level. Biosens Bioelectron. 2011 March 15, 26(7): 3290-3296. 

 

2. Santhisagar Vaddiraju, Diane J. Burgess, Ioannis Tomazos, et al. Technologies for continuouis glucose monitoring: current problems and future promises. J Diabetes Sci Technol. 2010 Nov 1;4(6): 1540-1562.

 

3. Scott P. Nichols, Ahyeon Koh, Wesley L. Storm, et al. Biocompatible materials for continuous glucose monitoring devices. Chem Rev. 2013 April 10;113(4): 2528-2549.

 

4.Naru Babaya, Shinsuke Noso, Yoshihisa Hiromine, et al. Glucose values from the same continuous glucose monitoring sensor signidicantly differ among reader with different generation of algorithm. Sci Rep 14, 5099 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-55124-3.

来源：MiHeart

关键词： 连续血糖监测