药品名	CRENESSITY (Crinecerfont)
剂型	胶囊
规格	25 mg, 50 mg, 100 mg
使用途径	口服
Rx/OTC	Rx处方药
适应症	适应于糖皮质激素替代的辅助治疗，以控制4岁及以上患有经典先天性肾上腺增生的成人和儿科患者的雄激素
最大日服用剂量	200mg

 

Crinecerfont属于新化学分子，其特性鉴定、纯度、杂质及生产工艺均通过适当质量管理体系和验证的分析方法得到有效控制。原料药在商业包装内于规定贮存期内稳定性良好。

 

该新药为口服软胶囊剂型，辅料成分包括：中链甘油三酯、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酰聚氧-32甘油酯及维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。需说明的是二辛酸丙二醇酯虽首次应用于口服制剂，但根据药学/毒理学审评意见确认其在处方中的定量水平可接受。药品规格分为25mg、50mg和100mg三种，采用儿童防护盖的HDPE瓶包装。生产过程由cGMP合规生产设施的质量管理体系有效管控。从质量角度评估，拟定的控制策略能够充分保证产品在特性、规格、纯度、效价及稳定性方面的质量一致性。

 

溶解度：

 

活性药物成分（API）crincecerfont是一种白色至浅黄色固体，微溶于水，易溶于有机溶剂（表4A和4B）。该原料药在生理pH值1至6.8范围内的溶解度均<0.01毫克/毫升（表4C）。

 

 

 

理化性质数据非常重要，资料中呈现了化合物的酸碱电离性、油水分配性，手性旋光、结晶等理化性质可以在帮助申请人和FDA审评老师更好的理解化合物的本身特性，从而判断其对原料药稳定性和制剂性能影响。

 

渗透性：  

 

活性药物成分（API）（使用[14C]crinecerfont标记）在Caco-2-TC7细胞单层中的表观渗透率（Papp）为2.2×10⁻⁷厘米/秒。

 

FDA审评：

 

在最高规格100 mg且溶解度<0.01 mg/mL的情况下，crinecerfont原料药可被视为低溶解度物质。该原料药表现出2.2×10⁻⁷厘米/秒的低表观渗透率（Papp）。基于低溶解度和低渗透性，申请人将crinecerfont原料药归类为BCS 4类化合物。由于申请人未正式申请BCS分类认定，故未对crinecerfont原料药的渗透性及BCS类别进行正式评估。

 

体外溶出方法：

 

在药品开发阶段，根据原料药溶解度及剂型的速释特性建立了溶出介质和体积。该溶出方法采用分层设计，当观察到明胶胶囊交联时可添加蛋白水解酶。作为溶出方法开发的一部分，对下列溶出参数进行了研究：

 

申请人提出了一种两阶段的溶出度方法。第二阶段溶出分两个步骤进行：

 

• 阶段"A"

 

- 前12分钟 - 使用含800 mL 0.1当量盐酸+750,000单位/升胃蛋白酶的介质。

 

阶段“B”

 

– 12分钟后 – 添加含5.5% SDS的0.1N盐酸溶液100mL：根据建议的一级溶出介质（900mL 0.1N盐酸+0.6% SDS），在阶段"B"介质中添加SDS。添加100mL含5.5% SDS的0.1N盐酸溶液后，可在900mL 0.1N盐酸介质中获得0.6% SDS的最终浓度。

 

根据USP <711>规定，申请人提出的在二阶段溶出介质中添加胃蛋白酶（当介质pH≤4.0时浓度为750,000 U/L）的两步溶出方法方案是可接受的。  

 

拟定方法的区分能力：可能影响药品生物利用度并作为推定关键生物利用度属性（CBAs）的关键处方变量（CFVs）和关键工艺参数（CPPs），如表6A所示。用于评估方法区分能力的100mg规格产品（具有推定CBA异常）的对照批次和变异批次组成如表6B所示。

 

 

针对极难溶化合物，溶出方法的开发与拟定也非常特殊。两阶段的溶出方式，而且由于制型是软胶囊，胶囊有明胶成分，出现了胶连现象，因此在第2阶段的B步骤增加了胃蛋白水解酶，帮助溶出，达到可预期的溶出对果。

 

最后考察了方法对于制剂工艺或属于挑战的批次样品，这些样品包括了对制剂处方组成比例的变异，工艺产数的变异。得到了一个有适度区分力的溶出方法，满足QC和区分的要求。

 

生物批次（BioB# 4917947）与变异批次（B#s 23MC-93、23MC-94、23MC-95 及 5641729A）的平均溶出度数据如下表6C所示：

 

 

XX变异的影响：

 

变异批次（B# 23MC-94）浓度降低后的溶出曲线与生物批次（BioB#4917947）相比，f2值<50（90%置信区间值<50；表6C），表明所提出的方法对该CFV具有区分能力。

 

XX变化影响：  

 

变异批次在XX浓度增加时的溶出曲线  （批号23MC-95）显示出f2值>50（90%置信区间值<50；表6C），  表明该方法对此CFV的区分能力有限。

 

XX变化影响： 

 

该变异批次的溶出曲线在增加（批号5641729A）的情况下测得f2值>50（90%置信区间值<50；表6C），表明所建立的分析方法对此关键工艺参数/关键物料属性（CPP/CMA）的区分能力有限。

 

XX变化影响：  

 

XX被视为关键工艺参数（CPP）。增加（B# 23MC-93）的变异批次溶出曲线产生了f2>50（表6C），表明所建立方法对此CPP/CMA未呈现区分能力。

 

因此，基于提交的信息，该审评员认定所拟定的溶出方法对CFVs/CPPs/CMAs变更（针对浓度变化）的区分能力有限。

 

此处该审评员指出，在15分钟的首次取样时间点，溶出度的溶出杯间变异性（%RSD）较高（>20%），在20分钟的第二个取样时间点处于10%–20%范围内。早期时间点的高变异性可归因于软明胶胶囊破裂所需的时间。基于该药品的平均达峰时间范围（空腹7.0小时至餐后5.0小时），溶出度在早期（最长20分钟）取样时间点的高变异性预计不会对药品质量产生任何不利影响。

 

FDA审评员注意到申请人提出了一种两阶段溶出度方法。经评估发现，所提出的第二阶段方法在所有采样时间点的溶出度检测中均呈现较高的容器间差异（相对标准偏差>20%）。申请人在IR#1回复（序列号0009；附录2）中说明该试验条件原因，FDA最终接受了申请人的解释。

 

如“溶出度数据和接受标准”部分所述，基于接受标准对降低浓度变异批次进行拒绝能力，所提出的IVR方法（第1阶段和第2阶段）被认为可接受。该结论基于分装单元操作已建立并持续遵守所有适用GMP规范的假设。

 

申请人对比了生物批次与其它变异参数或属性的批次，在45min处，除B# 23MC-94批次的溶出为84%，低于85或90%，其它的变异批次都与生物批次类似，f2因此大于50%。

 

因此得到拟定的溶出方法仅对处方比例的某个调整有区分力，其它的变异调整不具备区分的能力。

 

与此同时，从溶出数据来看，同批次不同溶出杯的变异较大，RSD>20%，原因可能与制剂胶囊组成为明交密切相关。基于此发现，审评员认为，制剂本身在体内的达峰时间长达空腹7.0小时至餐后5.0小时，所以前15分钟的溶出变更不构成实际的制剂性能影响。

 

对于溶出方法的最终确认，虽发现在早期取样点有高变异性，申请人找到了其根据原因，但后面取样点可以达到一个很好的重现性，以及基于制剂体内的达峰时间较长，早期取样点的数据变异不影响其体内的特性。

 

B.2.2. 溶出度数据和接受标准:

 

根据溶出方法（表5），申请人提交了临床批和注册批的溶出度数据（参见附录1：表14）。基于溶出度数据，在序列0001中，针对三个规格（25 mg、50 mg和100 mg），申请人建议采用如下接受标准：45min的Q点设定为XX%。

 

FDA评估：

 

根据提交的三个规格（每种规格三个批次）九批代表性/临床批次在放行时的溶出度数据（附录1：表14），三规格产品在30分钟时间点的平均溶出度均>85%。如图1A–1C所示，九批代表性/临床批次（每种规格三批）均能满足% (Q)在分钟时间点的质量标准。基于使用生物药剂学自动化工具的模拟数据，这九批代表性/临床批次在S1/S2阶段的测试中能够满足% (Q)在分钟时间点的质量标准。

 

虽然25 mg和50 mg规格的代表性批次（图1D和1E）在稳定性期间特定时间点的%(Q)值可符合质量标准，但100 mg规格的临床/代表性批次在稳定性期间的特定时间点%(Q)值将无法达到质量标准。

 

因此，基于所提交信息的整体性（包括变异批次23MC-94在S1和S2阶段无法满足"Q= %于45分钟内"的标准），申请人提出的溶了接受标准是可以接受的。最终溶出方法及接受标准以申请人与FDA协商一致的表7内容为准。

 

对于溶出度的Q点和时间，虽在审评报告时没有明确说出，我们从以上的审评信息可推荐为Q点：45ming，不小于85%的溶出。

 

 

来源：文亮频道

关键词： 溶出方法开发