一、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中等变更相关问题解答

 

问：申报资料中溶出度方法都用了沉降篮法，但是质量标准溶出度项没有明确使用沉降篮。想在质量标准溶出度项下增加上沉降篮，这属于一个什么变更？

 

答：涉及到方法的变更，是一个重大变更。虽然申请人可能当时弄错了，但是要通过补充申请来申报一个重大变更。

 

问：延长有效期的中等变更可以做一种介质的溶出曲线吗？

 

答：延长有效期尤其是稳定性的考察，没有强制要求做溶出曲线，申请人可以自己评估，要做一种还是多种，个人感觉接受是一种介质的。

 

问：申请人采用了PH4.3的溶出介质，可不可以不再做4.5的了？

 

答：申请人需评估4.3的合理性有没有来源依据。比如FDA的溶出度数据库里是有4.3的，依据比较充分的话也是可以的。但申请人不能随意的去评估4.3是好的。如果做了4.3，也可以补一个4.5。

 

问：变更口服溶液、玻璃瓶和胶塞，是中等变更吗？变更包装的供应商是哪种变更？

 

答：指导原则有一个兜底的话，大家可以去看一下：本指导原则未规定的包装材料和容器的变更，其实是所有的情形都包含在指导原则里，大家可以仔细研读。

 

问：过滤除菌的一个注射器的批量变更以后，灌装时长仍然在原模拟灌装的考察时间内，能否按照微小变更进行批量的变更？

 

答：实际上涉及无菌生产工艺的没有微小，只有中等和，后续如果是质量出现问题的话，还有重大，所以说涉及到这个的话没有微小。

 

问：一个制剂的混合设备的工作原理发生变更，能否认为是对药品的最终混合没有影响？

 

答：它的原理发生变更的话，是不能按照微小变更来的。应该严格按照指导原则，原理变化最少是一个中等。

 

问：一个境外转境内生产的品种，已经和参比制剂进行了对比。申报仿制药注册申请的时候，是否还需要和变更前生产的产品来进行对比？

 

答：是必须要的。因为地产化的品种严格意义上来说它是一个场地的转移。那场地转移的话和前对比是必须的。

 

问：最早批准是API和乳糖共同进行粉碎，申请人去购买一个粉碎后的API，那能不能归为一个中等变更？

 

答：发生工艺的变化，就是从原料和乳糖一起粉碎到单独一个原料粉碎，这是一个重大变更，工艺的重大变更。

 

问：申请人在申报的时候，杂质的结构解析是错误的，后来想修正杂质的结构。

 

答：杂质的结构是非常重要的一个内容。在质量标准中，如果要改的话，是至少是一个重大变更。

 

还有比如说杂质的自身对照法改成外标法，这些都是重大，这是尤其是批件遗留的问题，都得报补充申请。

 

如果当时确实发现写错了，这个时候还是有勘误的可能性，当然依据要充分。如果是后面就是长期以来你这个杂质结构都是错的，这时候要报补充申请。

 

还有一个是PH值的检测方法，如果是稀释十倍改成直接检测，这也是一个典型的方法的变更。所以质量标准方法的变更就是一定要严格的按照一个重大变更来申报。

 

问：如果一个口服固体制剂第一次变更了六倍的批量，第二次变更了2倍，那么它属于变更了多少倍？

 

答：6乘以2等于12。

 

问：进药量1微升变5微升，申请人认为如果最终进药的药物的浓度→药物的量不变的话，能不能属于一个微小或者是中等？

 

答：不可以，涉及到质量标准的变更，是非常严谨的，我们国家是按照质量标准号来管理。所以说除了是错误的语（文字表达），或者是有语病的那种，我们才可以按照文字描述来变更，其他的都是重大变更。

 

问：对研究用样品的要求，变更前是关键临床三期的样品。如果上市时间比较长，或者三期临床样品过期怎么办？

 

答：我们提到的关键临床试验批是在批量变更或者是辅料用量的变更。是为了防止误差传递。所以在计算变更分类的时候，是和临床关键临床试验批去比较。实际在变更研究时，临床试验批必然会过期，不是强制和临床试验批的样品去比较，可以和临床试验批的数据去比较，而且必须和变更前的这个样品，不一定和临床试验批的样品去做一个样品的对比。

 

问：在加速的时候，在上市做上市后变更的稳定性的时候，加速试验下条件下已经超标了。那么这个时候还要做中间条件的试验吗？

 

答：要按照ICH Q1的要求，要规范。如果是40度不行，要做30度的。

 

问：原料药上市后，在相同的生产地址下新增生产场地，但新增的生产场地批量与已批准工艺不同，是否可以按照中等变更进行相关的研究？

 

答：批量的不同的话，是可以按照指导原则规定的分类来进行变更的。

 

问：原料药的工艺的问题，原料药最后一步中间体离心时用水淋洗，如果增加一个溶剂淋洗的操作，不新增溶剂种类是属于中等还是什么变更？

 

答：没有说清新增一部溶剂是什么溶剂。如果原来用水淋洗，现在增加一个乙醇淋洗，这是一个重大变更。如果增加水的用量或者是水的频次，这个可以是个中等。但前提是为什么要增加？如果不增加，那产品质量就存在问题。那这时是一个重大变更，在产品出现质量问题的前提下，任何变更都是重大。

 

问：中等变更什么情况下需要和参比制剂比较?

 

答：我们一般认为，如果变更前的产品质量是可靠的，和变更前产品对比是问题不大，但是如果一些老的品种，本身变更前的样品就不是质量可控的产品，我们还是建议和参比制剂增加一下对比。

 

另外，比如说一个基于BCS分类豁免的品种，这个时候任何的变更都要和参比进行对比，所以不同的情形有不同的对比要求

 

二、《化药口服固体制剂中间产品存放时限研究技术指导原则》相关问题解答

 

问：半固体制剂是否需要考察存放，多长时间算是长的要做研究。

 

答：本指导原则适用于化药口服固体制剂，其他剂型可参照本指导原则的研究思路开展相关研究工作。

 

问：不含原料药的中间体是否需要研究存放时限？

 

答：对于它不含原料药的中间体，我理解的就是类似于乳糖和某个辅料，制剂中的填充剂乳糖和某个辅料混合制粒，形成不含API的中间体，要根据需要进行风险评估，确定是否研究。

 

例如：如果不含原料药的中间体，如果有吸湿性的辅料，可能会影响粉体学的性质以及后续的生产工艺工序。例如压片，有可能会导致后续的粘冲操作，或者吸湿性它的水分比较多，会引起API的降解。在这样的情况下，我建议还是根据需要去做一些研究的，并且做一些质控指标。

 

问：存放时限需要商业化批量整批存放吗？还是可以从商业化生产批量内取一部分进行存放验证?

 

答：研究的批量是至少是中试规模，这是指导原则里面明确的。如果研究批量没有达到商业化规模，则需承诺在商业化规模中进行确认，要涵盖拟定的生产场地，这里强调的还是样品的代表性。本问题中样品来自于商业化规模，我觉得是认可的。对于研究样品的数量，企业是选择整批样品，还是选择整批中的一部分样品进行存放时限研究，建议根据产品特性和生产的特点自行决定。

 

问：对于已经完成内包装口服固体制剂需要进行存储时间验证吗？

 

答：不需要，因为这个是属于已经完成了内包装，不是待包装产品，不属于本指导原则中间产品的定义。

 

问：中间产品存放期限，如果拟定存放期是30天，那么研究是否要做到45天？

 

答：样品研究过程可以延长已超过预定的最长时间，所得的数据能够支持存放30天即可。

 

问：中间产品的存储时间研究一定要用存储的样品进行成品的制备并进行加速及长期研究吗？

 

答：如果中间产品在存放时限研究期间内的研究数据，显示有含量降低、降解产物增加等情形，这也是一个最差情形，则应考虑对经最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次进行加速、长期稳定性实验，或者考虑缩短中间产品的存放时限，其实还是要保证最终产品要符合质量标准的规定。

 

问：总混颗粒60天加压片60天，共120天中间产品制备的样品，进行加速、长期稳定性研究，还是采用该批次样品研究即可？

 

答：如果中间产品在放置过程中确实是出现了含量降低、有关物质增加的趋势，我觉得要考虑需要采用经最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次进行加速、长期稳定性的实验。要对产品要有预判性，中间产品已经出现了这样的变化趋势，可能影响到成品，如果不采用这个研究，质量变化趋势是否还能够保证它在货架期（就是在注册标准的稳定性末期）、样品的质量是不是还能够满足质量标准的规定，这也是存疑的，所以要更早期的发现这些不稳定的因素，及时的去解决，保证产品的质量。

 

问：原料药中间体存放时限可参照此指导原则进行吗？

 

答：建议关注ICH近期发布的ICH Q1原料药与制剂的稳定性的草案。

 

三、《化学仿制药口服制剂经肠内营养管给药体外对比研究技术指导原则》

 

问：是否是强制要求所有的体外实验项目均需要选择2~3种不同材质和设计的肠内管？

 

答：针对这个问题，其实在指导原则征求意见阶段，就有申请人提到过类似的问题，我在这里统一做一下回应。

 

针对肠内管给药途径的所有的体外实验项目中，回收率实验是非常重要的。对于确保该途径给药剂量的准确性至关重要，所以一般情况下，回收率实验还是建议要采用多种材质和设计的肠内管来进行体外对比研究。如果回收率实验结果显示，不同设计和不同材质的肠内管，对回收率结果没有影响，而且在整个药品的递送过程中，药品分散液没有发生聚集黏连等现象的话，那么回收率以外的其他体外实验项目是可以不强制要求采用多种材质和设计的肠内管。在指导原则肠内管选择部分也给出了相关的表述，申请人可以根据回收率的结果和输送过程中观察到的现象，以及pH值的变化趋势等来进行评估，至少选择一种材质和设计的肠内管儿来开展回收率以外的体外对比研究，这是指导原则中关于肠内管儿选择的表述，提示申请人是可以根据风险分析的情况来进行肠内管的合理选择。

 

问：在收集样品进行溶出度和耐酸性分析，这里的样品是否必须是药品分散液？

 

答：这里的样品既可以是指药品分散液，也可以是指药品分散液中的含药微丸或者是含药的微粒。主要是因为有些产品在制备药品分散液的时候，可能会需要比较多的分散介质才能够使药品分散均匀。但是如果分散介质体积比较大的话，可能会影响到耐酸性实验和溶出度实验考察中的介质的pH值。所以在这种情况下，申请人是可以收集样品分散液中的含药微丸或者微粒来进行耐酸性实验，或者溶出度实验的分析。对于具体品种是要收集药品分散液、还是收集药品分散液中的含药微丸来进行耐酸性实验和溶出度实验考察，主要是依据申报的产品在制备成药品分散液时，所需要的分散介质的体积大小而定？

 

问：体外实验项目如何根据具体品种进行选择，一般应选择几个项目来进行开展？

 

答：具体品种的体外实验项目如何设计，是需要依据产品的处方工艺特点来进行风险分析，然后根据风险分析的结果来确定体外实验的项目。如果申报的产品是采用简单工艺制备的普通的口服速释产品，其体外实验项目可能只需要回收率、沉降体积以及再分散性的对比研究就可以满足要求。而对于粒度比较大、处方工艺比较复杂的产品，就需要比较多的体外实验项目才能满足要求，还是需要视具体品种来具体分析。

 

问：如何选择高变异药物的实验设计？

 

答：幻灯片当中介绍了常用的双交叉、三交叉和四交叉，有些申请人会比较纠结。那么我简单的来答复一下这几种实验设计的情况。

 

双交叉设计，它简单来说就是短平快，对于个体内变异低到中等的药物，半衰期不长的，相对来说能够短时间内完成。缺点是对于高变异药物来说，样本量会比较大。

 

三交叉设计可以获得参比制剂的个体内变异，根据其个体内变异，来调整BE的等效性限度。缺点是不能够获得受试制剂的个体内变异，并且受试制剂的样本量相对于参比制剂的样本量来说是比较小的，相对于双交叉来说，研究周期会更长一些。

 

四交叉设计这种重复实验设计，能够获得参比制剂的个体内变异，然后基于此来放宽BE的等效性限度，优点是能够获得受试制剂和参比制剂分别的变异，能够为申请人和监管提供更多的信息。缺点是周期会比较长，会涉及到一些脱落的风险、实验管理的风险。

 

四、高变异药物生物等效性研究常见问题

 

问：如何确定一个药物是高变异的药物？

 

答：幻灯片当中也介绍了影响药物高变异特征的一些因素，并且与我们既往发布的高变异药物的生物等效性研究指导原则相对应。

 

进一步的来解答这个问题，可以通过调研文献、参考可靠的文献质量比较好的BE研究当中的个体内变异值。比如可以调研多篇相关的文献，然后获得个体内变异值可能是不一样的，我们根据其选择合理的个体内变异来设计我们的实验，文献当中如果不能够直接报道个体内变异值，有申请人或者有文献也采用均方误差来进行推算，这是第一。

 

第二可以调研文献当中药物的特征，包括药物在对于酸不稳定、可能在胃肠道中被破坏，它的生物利用度低、吸收的量就不稳定。还有比如首过效应，还有胃肠道中广泛的代谢，还有水溶性差、食物影响等等。

 

第三，涉及到制剂和处方的因素，会影响到溶出。

 

第四，可以去参考监管机构的相关指南，还有国内外的一些临床备案。

 

五、窄治疗窗药物生物等效性研究常见问题

 

问：不同国家监管机构分别列出了不同的NTI药物开展BE研究时，如何确定是否按NTI药物来设计？

 

答：这个问题就回到了我PPT中也讲到的内容。在表格中红色的药物，各个监管机构可能都认为是NTI药物的，我们毫无疑问的肯定要参考NTI药物的指南去进行BE研究，但是对于如果说仅有一个或者是比较少见的那种NTI药物如何确定？

 

首先，我们还是建议参考NTI药物的五大特征进行评估，因为这是最基本的、也是最本质的NTI药物的性质。同时还可以参考相关的说明书中关于治疗窗或者是药物监测安全性等方面的一些表述，另外就是要参考文献质量比较高的一些文献中关于这些药物安全性或者是治疗窗的描述，还有就是一些新发布的行业认知或者是行业共识去做综合的判断。当然从监管角度，我们肯定是希望申请人采用一种更加保守的方式来进行BE研究的考虑，这样对于申请人和对于监管机构来说，或者是对于这个药物来说都会有更大的把握。如果说您有特别的考虑或者是特别的担忧，也可以提前与中心相关部门，就是我们专业或者是临床专业进行沟通，我们也会组织专家进行专门的调研或评判这个药物是不是可以按照NTI药物去评价，去基于相关的指南开展BE研究。

 

问：请问窄治疗窗药物口服药物变更处方，如果有三个规格，是否仅进行高规格的变更前后处方生物等效性研究即可？

 

答：对于变更之后采用哪个规格的药物进行BE研究，对于NTI药物和常规的药物来说并没有显著的差别。建议参考中心已发布的相关指南中关于规格豁免的内容去进行评价，另外也可以参考ICH M13b中关于规格豁免的一些描述，进行综合的评价和考虑。

来源：Internet

关键词： 药品 CDE答疑