生物药剂学审评重点结论：

1）拟定溶出方法和接受标准

2）Omaveloxolone原料药BCS特性

3）溶出数据变异性

4）不同生产场地生产的临床批次之间桥接。

主要审评意见如下：

1）申请人拟定溶出方法为USP方法1（篮法），转速100转/分；900毫升50mM磷酸钠缓冲液，pH值6.8在37°C时，认为是可以接受的。拟定溶出方法已被证明对（b）（4）有区分力，但对特定生产的处方变化和omaveloxolone原料药（b）（4）粒径分布（PSD）没有区分力。

拟定接受标准是（b）（4），基于所提供的注册临床批次/注册批次的溶出曲线和方法区分力研究，定为“（b）（4）%在45分钟内”。与企业就建议的接受标准达成了一致。

2）体外Caco-2研究和人体物质平衡研究提供的生理pH值范围（pH1-10）的低溶解度和低渗透数据表明，Omaveloxolone可以被定性为BCS IV类药物。

3）临床和注册批次在早期取样点观察到批次内和批次间溶出的高变异性。高变异性可以归因于HPMC胶囊壳在崩解/破裂的时间上的变异性。由于数据不足，以及该药物缺乏既定的IVIVC（体内体外相关性），观察到的高溶出变异性对Omaveloxolone PK曲线的潜在影响无法定量预测。由于所有批次在45分钟内实现接近完全溶出，Tmax约11小时，以及原料药BCS分类，结论是高溶出变异性不太可能对Omaveloxolone 的体内药代动力学产生重大影响。

4）计算得到的相似因子（f2）显示，不同场地生产的制剂批次溶出曲线是不同的，大概率是由于HPMC胶囊在取样早期时间点的变异性。然而，不同产地批次都用于有效性临床研究。临床数据支持不同批次之间的桥接。

【解读】

尽管发现不同临床批次在早期取样时间点的溶出数据变异性很大，FDA同意了企业拟定的溶出方法。在审评期间，FDA要求企业提供更多的数据和找到根据原因，支持批次内和批次间早期取样时间点溶出高变异性。

拟定溶出方法在某一隐藏方面具有适度区分力，但对于处方中辅料比例故意调整和原料药粒度变化不具有区分力。

根据提供的Omaveloxolone原料药溶解度和渗透性数据，可归属Omaveloxolone为难溶低渗透性化合物，BCS IV类。

PK数据显示，Omaveloxolone在体内Tmax约11小时，观察到的批内和批间的溶出高变异性对于该药物在体内的药代表现影响很小。

企业调查了批内和批间的溶出高变异性，发现是由于胶囊成分为HPMC导致的，尽管FDA审评员多次表示溶出高变异性会影响产品质量评估，但这些临床批次都有用于临床，其一致的临床有效性支持了CMC可不进行产品胶囊壳成分变更。说明临床数据表现会改变FDA审评决定和建议。

不同产地临床批次的溶出对比，f2数据表现为不等同，并没有改变FDA的批准决定。进一步说明临床数据表现会减少CMC研究支持，加快CMC研发进度。

Omaveloxolone胶囊溶出方法

FDA批准了企业拟定的溶出方法，如下：

没有要求BCS指定，Omaveloxolone胶囊，规格50mg，属于BCS IV类药物。溶解度数据显示，Omaveloxolone 溶解度很差。企业进行了体外渗透性研究和物质平衡研究，结果表明，omaveloxolone 体外渗透性差。

FDA审评意见：

表1溶解度数据显示，根据BCS标准，Omaveloxolone的溶解性很差，因为需要超过250毫升的水溶液才能在生理pH值范围内溶解50mg的omaveloxolone。应该注意的是，申请人没有报告溶解度测试时的温度。然而，即使在低于37°C的温度下进行溶解度测试，omaveloxolone低溶解度结论也不会改变，因为它在整个生理pH值范围内的溶解度非常低。表4和表5列出了与溶解度相关的其他信息。

渗透性：

企业进行了体外研究，以确定omaveloxolone在Caco-2 细胞中单层双向渗透性。结果表明，omaveloxolone（1、2.5和10uM）在Caco-2 细胞顶点基底（即吸收）方向的表观渗透性（Papp）值分别为1.43 × 10-6、2.19 × 10-6和3.22 × 10- 6cm/秒。Caco-2细胞上omaveloxolone （1、2.5和10uM）的外流比分别为2.8、2.6和1.8。数据表明，omaveloxolone 在单层Caco-2 细胞中的吸收渗透性低，可能是体外弱P-gp底物。

FDA审评意见：

Caco-2转运研究是在没有标准模型药物的情况下进行的，因此无法就渗透性分类得出明确的结论。企业进行了一项物质平衡研究，评估体内omaveloxolone代谢。6名受试者汇总样本数据显示，粪便排泄是物质清除主要途径，平均恢复率为92.4%。粪便中存在不变的omaveloxolone，占剂量的40.3%。此外omaveloxolone的吸收缓慢且可变，Tmax的中位数为9小时。这项研究结果表明，根据BCS，omaveloxolone的渗透性很低。

【解读】

溶出方法选择了pH6.8及1%的SLS介质，说明化合物omaveloxolone的溶解度低，需要高浓度的表面活性剂作为溶出介质，从化合物的溶解度数据也已说明情况。同时化合物的渗透数据及体人的PK数据表明omaveloxolone的渗透性低，Tmax较大，为后面的溶出变异性提供了理由。

由于omaveloxolone化合物低溶出度和低渗透性，属BCS IV类化合物，其原料药粒度和辅料粒度情况，都有可能影响溶出情况。企业尝试开发了不同原料药粒度和辅料比例的制剂，拟定的溶出方法进行测试后，没有展示出预期的区分力。FDA没有进一步的意见，同意了Omaveloxolone胶囊拟定的溶出方法，没有要求进一步修改。

不同场地制剂溶出情况表现出了不同批次及批间一致的差异，即在前15分钟出现高变异性，原因上述已经分析，最终FDA同意了omaveloxolone胶囊的溶出方法和溶出标准，也接受不同场地间溶出的差异性，批准可上市。

此案例从化合物溶解度，渗透性，PK数据，层层解析挑战溶出方法和接受标准，通过分析具体原因，PK数据，做了大量批次之间的数据对比，最终接受了不同批次之间的高变异性，直至批准上市。