一、引言

 

欧盟医疗器械法规（MDR 2017/745）要求所有医疗器械在上市前必须通过严格的临床评价，以证明其符合通用安全与性能要求（GSPR）。临床评价的核心目标是验证器械在预期用途下的安全性、性能及风险-收益平衡。MDR明确了多种临床评价路径，允许制造商根据器械特性选择最合适的路径。本文结合MDR法规、MDCG 2020-6、MDCG 2023-6及MDCG 2023-7四份文件，详细解析MDR认证中的临床评价路径、方法及证据要求。

 

二、临床评价路径分类及适用条件

 

根据MDR第61条及MDCG指南，临床评价路径主要分为以下六大类：

 

1.等效路径（Article 61(3)

 

2.豁免临床研究路径（Article 61(4)）

 

3.跨制造商等效路径（Article 61(5)

 

4.遗留设备路径（Article 61(6a)

 

5.成熟技术设备路径（Article 61(6b)

 

6.非临床数据路径（Article 61(10)）

 

Article 61(3) 其实包含了：a) iED route，b) CI route  c) Alternative treatment options ， 其中C 不能单独进行， 所以实际是 a, b, a+c, b+c. 四个路径。 

 

三、等效路径（Article 61(3)）

 

1. 适用范围

 

·所有医疗器械，包括新设备和遗留设备。

 

·需证明与已上市等效设备（Equivalent Device, ED）在技术、生物和临床特征上具有可比性。

 

2. 核心要求

 

·技术等效：设计、材料、制造工艺等相同或相似。

 

·生物等效：生物相容性、毒性、降解特性等一致。

 

·临床等效：预期用途、患者群体、临床效果等无显著差异。

 

3. 关键证据要求

 

·等效性对比表：详细列出技术、生物、临床特征的对比数据（表1）。

 

·等效设备的临床数据：

 

o临床评价报告（CER）。

 

o上市后临床跟踪（PMCF）数据。

 

o同行评审文献或独立研究报告。

 

·数据访问证明：

 

o若ED为其他制造商产品，需提供合同或其他法律文件，证明对技术文档的持续访问权限。

 

表1：技术、生物、临床特征的对比数据（MDR等效性证明核心要求）

对比维度	具体对比内容	证据要求	实际案例
技术特征
设计结构	器械的物理结构、组件设计、尺寸规格（如长度、直径、形状）是否一致。	- CAD图纸对比                   - 部件清单（Bill of Materials, BOM）                   - 制造工艺说明	案例：骨科螺钉的螺纹设计（如自攻型 vs. 非自攻型）需对比螺纹角度、螺距、尖端形状。
材料特性	使用的材料类型（如钛合金、不锈钢、高分子聚合物）、化学成分、机械性能（强度、弹性模量）。	- 材料成分分析报告（如EDS/XRF测试）                   - 机械性能测试（抗拉强度、疲劳测试）	案例：心脏支架的钴铬合金需对比元素含量（Co:Cr比例）及径向支撑力测试结果。
制造工艺	生产流程（如铸造、3D打印）、表面处理（涂层、抛光）、灭菌方式。	- 生产工艺流程图                   - 灭菌验证报告（如EO残留量测试）	案例：关节假体的等离子喷涂涂层需对比厚度、孔隙率及粘附力。
生物特征
生物相容性	材料与人体组织的相容性（细胞毒性、致敏性、刺激性）。	- ISO 10993系列测试报告（如细胞毒性、皮内反应、致敏试验）	案例：可吸收缝合线的降解产物需验证无细胞毒性（如L929细胞试验）。
降解特性	可吸收器械的降解速率、降解产物安全性。	- 体内/体外降解试验（如pH环境模拟、质量损失率）                   - 降解产物毒理学分析	案例：PLA缝合线需对比在模拟体液中6个月内的质量损失率及乳酸释放量。
免疫反应	是否引发免疫排斥（如补体激活、炎症因子释放）。	- 动物植入试验（组织切片分析炎症程度）                   - 血液相容性测试（如溶血率）	案例：人工血管需验证植入后无慢性炎症（如兔模型12个月观察）。
临床特征
适应症	治疗的疾病类型、疾病阶段（如早期 vs. 晚期）、适用解剖部位。	- 说明书（IFU）对比                   - 临床文献（适应症范围、患者纳入标准）	案例：冠脉支架需明确适用于稳定性心绞痛还是急性心梗。
患者群体	年龄、性别、解剖差异（如儿童 vs. 成人、不同人种骨骼差异）。	- 临床试验受试者数据（年龄分布、性别比例）                   - 解剖学研究报告	案例：儿科骨科螺钉需验证在儿童骨骼生长板附近的生物力学适应性。
临床效果	主要疗效终点（如治愈率、功能恢复）、次要终点（如疼痛缓解、并发症发生率）。	- 临床研究数据（RCT结果、队列研究）                   - 真实世界数据（注册研究、医院数据库）	案例：人工髋关节需对比术后5年假体存活率及脱位发生率。
使用方式	手术技术（开放 vs. 微创）、植入位置（如皮下 vs. 深部组织）、术后护理要求。	- 手术操作指南对比                   - 医生培训记录                   - 术后随访协议

 

4. 如何获取上述表（1）中ED设备的技术、生物和医学方面的信息呢，MDCG 2023-7附录II（数据访问层级）给出了清晰的回答

 

MDCG 2023-7附录II列举了不同数据访问方式的可靠性层级：

层级	数据访问方式	可靠性说明	案例
1a	与ED制造商签订合同，允许全面访问技术文档	最高可靠性，可获取完整设计、测试及临床数据。	合同明确技术文档共享条款，包括设计图纸、测试报告、CER等。
1b	同一制造商改进已上市设备	无需外部合同，内部数据完整。	改进现有骨科螺钉的表面涂层，使用原螺钉的临床数据。
1c	通过收购获得ED全部数据	数据完整性取决于收购时的交接内容。	收购某公司后，获得其所有设备的技术文档和临床数据。
2	基于公开信息及样品测试	中等可靠性，依赖公开说明书（IFU）、文献及逆向工程。	通过购买竞品样品进行材料分析和性能测试，验证等效性。
3	仅依赖公开信息	最低可靠性，可能存在信息不全或偏差。	通过文献综述和数据库信息对比设备特征，但无法验证数据准确性。

 

四、豁免临床研究路径（Article 61(4)）

 

1. 适用条件

 

·设备类型：植入式或III类设备。

 

·设计特性：为同一制造商已上市设备的改进版本（如材料升级、结构优化）。

 

·等效性证明：改进设备需与原设备在技术、生物、临床特征上等效。

 

·PMCF要求：必须制定PMCF计划，持续监控上市后数据。

 

2. 核心方法

 

·技术修改记录：详细说明改进内容及对安全性的影响。

 

·等效性验证：通过对比测试证明改进未引入新风险。

 

·PMCF实施：收集真实世界数据，验证长期安全性和性能。

 

3. 证据要求

 

·设计修改文档：工程变更通知（ECN）、风险分析报告。

 

·等效性证明文件：与原设备的技术、生物、临床对比表。

 

·PMCF计划及报告：包含研究目标、方法、数据收集周期及分析结果。

 

4. 表格解析：MDCG 2023-7附录I（豁免条件总结）

豁免情况	适用条件	附加要求
情况1（Article 61(4)）	改进同一制造商的已上市设备，并证明等效性。	PMCF计划必须包含上市后研究，且需公告机构批准。
情况2（Article 61(6a)）	遗留设备（原MDD/AIMDD认证），临床数据充分且符合CS。	若CS更新，需同步更新技术文档。
情况3（Article 61(6b)）	列出的成熟技术设备（如缝合线、牙科器械）。	临床数据可来自类似设备，但需证明技术稳定性。
情况4（Article 61(5)）	跨制造商等效，需合同保障数据访问权限。	合同需明确技术文档的持续访问权，且等效设备的CER需符合MDR。

 

五、跨制造商等效路径（Article 61(5)）

 

1. 适用条件

 

·设备类型：植入式或III类设备。

 

·等效设备来源：其他制造商的已上市设备（需CE认证且符合MDR）。

 

·法律要求：签订合同，确保对等效设备技术文档的持续访问权限。

 

2. 核心挑战

 

·数据完整性：需获取等效设备的设计、测试、临床数据。

 

·合规性验证：确保等效设备的CER符合MDR要求。

 

3. 证据要求

 

·跨制造商合同：明确技术文档共享条款及访问权限期限。

 

·等效设备CER：需包含完整的临床数据及PMCF报告。

 

·PMCF计划：针对新设备的特定风险设计跟踪方案。

 

4. 实际案例

 

·案例：公司A生产新型心脏支架，宣称与公司B的已上市支架等效。

 

o步骤：

 

1.签订合同，获取公司B支架的技术文档。

 

2.对比材料、结构、临床适应症。

 

3.引用公司B的PMCF数据，证明长期安全性。

 

4.制定独立PMCF计划，跟踪公司A支架的术后并发症率。

 

六、遗留设备路径（Article 61(6a)）

 

1. 适用条件

 

·设备类型：原通过MDD或AIMDD认证的植入式或III类设备。

 

·临床数据要求：需整合历史数据及新PMCF数据，证明符合MDR要求。

 

2. 核心步骤

 

·差距分析：对比MDD与MDR的临床数据要求，识别缺失项。

 

·PMCF补充：若历史数据不足，需开展上市后研究。

 

·CS符合性：遵循相关通用规范（如存在）。

 

3. 证据要求

 

·原始CE证书及技术文档：证明合法上市历史。

 

·PMCF报告：至少包含2-3年的真实世界数据。

 

·CS符合性声明：若适用，需提供测试报告或第三方认证。

 

4. 表格解析：MDCG 2020-6附录III（临床证据层级）

 

MDCG 2020-6附录III定义了临床证据的优先级：

层级	证据类型	说明	适用场景
1	高质量临床研究（覆盖全适应症）	随机对照试验（RCT）或前瞻性队列研究。	高风险创新设备（如新型人工心脏瓣膜）。
2	部分覆盖的临床研究	研究未覆盖所有患者群体或适应症，需其他证据补充。	改进型设备，如新增适应症的骨科植入物。
3	注册研究或真实世界数据	基于医疗数据库或器械注册系统的回顾性分析。	成熟设备（如冠脉支架）的长期安全性验证。
4	等效设备数据	需严格证明技术、生物、临床等效性。	跨制造商等效路径（Article 61(5)）。
5	文献综述与专家意见	综合现有文献及临床专家评估。	低风险设备或成熟技术（如外科缝合线）。

 

七、成熟技术设备路径（Article 61(6b)）

 

1. 适用设备

 

·明确清单：缝合线、牙科填充物、螺钉、骨板等（见MDR Article 61(6b)）。

 

·技术特性：设计简单、长期市场验证、无重大安全事件。

 

2. 核心要求

 

·历史数据：提供至少5-10年的市场安全记录。

 

·同类设备证据：可引用类似产品的临床数据。

 

·CS符合性：若存在通用规范，需通过测试验证。

 

3. 证据要求

 

·长期安全报告：统计不良事件发生率（如感染、断裂）。

 

·技术稳定性证明：设计图纸、材料规格无重大变更的记录。

 

·同类设备文献：至少3-5篇同行评审研究支持安全性。

 

4. 实际案例

 

·案例：某公司生产钛合金骨螺钉，属于WET清单。

 

o步骤：

 

1.提供过去10年的市场数据，显示不良事件率低于0.1%。

 

2.引用其他品牌钛螺钉的临床研究，证明生物相容性。

 

3.提交材料测试报告（符合ISO 5832-2标准）。

 

八、非临床数据路径（Article 61(10)）

 

1. 适用条件

 

·设备类型：低风险且无直接临床获益（如实验室设备、非侵入性工具）。

 

·核心要求：通过非临床数据（台架测试、模拟使用）证明安全性。

 

2. 证据要求

 

·台架测试报告：机械强度、耐久性、电气安全等。

 

·风险分析报告：ISO 14971合规的风险管理文档。

 

·可用性测试：模拟临床环境下的操作安全性。

 

3. 限制条件

 

·不适用设备：III类、植入式或直接用于治疗的设备。

 

·需充分论证：说明为何无需临床数据，并提供替代证据链。

 

九、等效性证明的详细方法

 

1. 技术等效性验证

 

·设计对比：CAD图纸、部件清单、制造工艺说明。

 

·材料测试：化学成分分析、机械性能测试（如抗拉强度、疲劳测试）。

 

·示例：对比两种手术钳的钳口设计及不锈钢成分。

 

2. 生物等效性验证

 

·生物相容性测试：根据ISO 10993进行细胞毒性、致敏性测试。

 

·降解特性：体内外降解速率对比（如可吸收缝合线）。

 

·示例：通过兔子植入试验证明两种聚合物材料的降解行为一致。

 

3. 临床等效性验证

 

·适应症一致性：相同的疾病阶段和治疗目标。

 

·患者群体相似性：年龄、性别、解剖结构匹配。

 

·临床结果参数：治愈率、并发症率、术后恢复时间。

 

·示例：对比两种膝关节假体的10年存活率数据。

 

十、豁免临床研究的实施步骤

 

1. 步骤概览

 

1.确定豁免条件：选择适用的Article条款（如61(4)、61(6a)等）。

 

2.收集证据：等效性数据、历史记录、PMCF计划。

 

3.文档编制：CER、风险管理文件、技术文档。

 

4.公告机构审核：提交资料并回应问询。

 

5.上市后监控：执行PMCF计划并定期更新CER。

 

2. 关键文档清单

 

·技术文档：设计文件、测试报告、标签说明书。

 

·临床评价报告（CER）：包含数据来源、分析方法、结论。

 

·PMCF计划：研究设计、数据收集方法、时间表。

 

·风险管理文件：ISO 14971报告，涵盖所有已知风险。

 

十一、总结与建议

 

1. 关键要点

 

·路径选择：根据设备类型、历史数据及风险级别选择最适路径。

 

·数据完整性：等效性证明需覆盖技术、生物、临床三方面。

 

·PMCF不可或缺：所有豁免路径均需制定长期监控计划。

 

2. 操作建议

 

·早期规划：在研发阶段即确定临床评价策略。

 

·合作与沟通：与公告机构提前讨论方案可行性。

 

·动态更新：根据新发布的CS或指南调整文档。

 

3. 风险提示

 

·数据访问风险：依赖第三方数据时需确保法律合规性。

 

·CS更新风险：若通用规范更新，需重新验证符合性。

 

·PMCF执行风险：若未能按计划收集数据，可能影响CE证书续期。

 

十二、附录：关键表格汇总

 

表1：临床评价路径对比

路径	适用设备	核心要求	关键证据
Article 61(3)（等效路径）	所有设备	技术、生物、临床等效性证明	等效性对比表、合同（跨制造商时）、PMCF数据
Article 61(4)（改进设备）	植入/III类设备	与原设备等效 + PMCF计划	设计修改记录、等效性证明、PMCF报告
Article 61(5)（跨制造商）	非同一制造商等效设备	合同 + 等效设备CER符合MDR	合同、等效设备技术文档、独立PMCF计划
Article 61(6a)（遗留设备）	MDD认证设备	历史数据 + CS符合性	原始CE文件、PMCF数据、CS测试报告
Article 61(6b)（WET设备）	成熟技术清单设备	长期安全记录 + 同类设备数据	市场安全报告、同类文献、材料证明
Article 61(10)（非临床）	低风险无临床获益设备	台架测试 + 风险分析	测试报告、风险管理文档、可用性研究

表2：数据访问方式可靠性层级（MDCG 2023-7附录II）

层级	方式	优点	缺点	适用场景
1a	合同保障全面访问	数据完整、持续更新	依赖合作方配合	跨制造商等效（Article 61(5)）
1b	同一制造商改进	内部数据可控	仅限内部设备	设计优化型设备
2	公开信息 + 样品测试	成本较低	信息可能不全	市场竞争分析
3	仅公开信息	快速获取	可靠性最低	初步可行性研究

 

 

来源：欧杰MDR认证

关键词： 临床评价