目的 研究优化口服固体制剂中不溶性杂质的检测方法，并评估杂质对制剂稳定性的影响。

方法 采用高效液相色谱(High-PerformanceLiquidChromatography,HPLC)、扫描电子显微镜(Scanning Electron Microscope,SEM)和激光粒度分析技术，测定不同批次口服固体制剂中不溶性杂质的含量、颗粒分布及药物释放度。通过加速稳定性试验，考察样品在室温（25℃）和高温高湿（40℃，75%RH）条件下存储6个月后的杂质变化、药物释放度及外观稳定性，评估不溶性杂质对制剂质量的影响。

结果 实验结果显示，各批次样品中的不溶性杂质含量符合药典标准，颗粒粒径分布均匀，且不溶性杂质对药物释放度影响较小。通过6个月的稳定性测试，制剂在存储过程中未出现显著变化。结论 通过优化的检测方法，可以有效评估不溶性杂质的含量与分布情况以及制剂的质量稳定性，为口服固体制剂的质量控制提供了科学依据。

口服固体制剂广泛应用于临床治疗中，其质量直接关系到药物的疗效与患者的用药安全。制剂中的不溶性杂质会影响药物的稳定性和释放度，因此，研究不溶性杂质的检测方法及其对制剂稳定性的影响，具有重要的理论和实践意义。本文针对口服固体制剂中的不溶性杂质，建立了：高效液相色谱(High-PerformanceLiquid Chromatography,HPLC)、扫描电子显微镜(Scanning Electron Microscope,SEM)和激光粒度分析相结合的方法，检测不同批次制剂中不溶性杂质的含量、颗粒分布及其对药物释放度和稳定性的影响，为优化制剂质量控制体系和提升药品标准化生产提供科学依据。

 

Part.01材料与方法

1.1 实验材料

本研究所用的实验材料包括口服固体制剂样品、试剂及标准品。口服固体制剂样品选取了市售的多个批次药品。所用原料药均为国内某知名制药企业生产的合格产品，且符合药典规定的质量标准。所有试剂均采用分析纯级别，液相色谱使用的溶剂均为高纯度乙腈、甲醇和去离子水，确保无干扰杂质。标准品的选择依据药典或国际药品标准，确保了实验测定的可靠性。为了提高数据的代表性，选取的样品覆盖了不同生产批次。

1.2 实验设备与工具
本研究使用了Agilent 1260 Infinity II高效液相色谱系统（美国安捷伦公司）进行不溶性杂质的定量分析，配备紫外检测器和自动进样器，保证样品分析的精度与重复性[1]。激光粒度分析采用Malvern Mastersizer 3000（英国马尔文公司），测量范围0.01～3500μm，用于分析不溶性杂质颗粒的粒径分布，并进行统计分析。扫描电子显微镜采用Hitachi SU8010（日本日立公司），用于观察杂质颗粒的形态与表面特征，确保图像分辨率和颗粒结构清晰可见。本研究使用了Eppendorf 5810R高速离心机（德国艾本德公司）进行样品分离，并采用Branson 5800超声波清洗仪（美国布兰森公司）对样品进行预处理[2]。所有设备均通过生产厂商的质量认证，确保实验结果的可靠性。

1.3 实验条件与实验过程

1.3.1实验环境设置实验在标准的实验室环境中进行，温度控制在20～25℃之间，湿度保持在45%～55%。该环境条件有助于确保仪器设备的稳定性，并减少外部环境对样品和数据的影响。实验前，所有溶剂和样品均在相同环境下保存，避免了温度变化可能带来的误差[3]。此外，实验室内所有设备，包括HPLC系统、激光粒度仪和扫描电子显微镜，均在相对稳定的环境条件下运行，以确保结果的精确性与一致性[4]。

1.3.2高效液相色谱法

在分析过程中，每个样品至少重复测量三次，以确保数据的准确性和重复性[5]。所有结果均通过标准曲线与已知浓度的标准品进行比较，从而获得不溶性杂质的准确含量。

1.3.3激光粒度分析

每次实验前，先对激光粒度仪进行校准，确保设备的测量精度。样品需通过液体分散，避免颗粒团聚[6]。激光粒度仪的测量范围从0.1～1000μm，可以准确获取样品中杂质颗粒的粒径分布情况。每个样品测量至少进行三次[7]。通过粒度分析，不仅能够判断杂质颗粒的大小，还能分析其对药物释放度和制剂稳定性的潜在影响。

1.3.4扫描电子显微镜分析

为避免表面电荷积聚影响成像质量，所有样品在测试前均经过喷金处理。SEM的加速电压为15 k V，工作距离为10 mm。通过对颗粒表面形态的观察，进一步探讨杂质对药物溶出、稳定性以及最终产品质量的影响。SEM成像为分析颗粒的形态提供了直观依据，帮助理解杂质颗粒是否对制剂的物理化学性质产生负面影响[8-9]。

1.4 评估标准不溶性杂质含量应符合药典限量要求，超标则判定不合格。药物释放度测试参照药典溶出度方法，需在规定时间内达到标准比例。颗粒粒径分布要求控制在合理范围内，避免过大颗粒影响药物溶出和稳定性。稳定性评估通过存储条件下的质量变化，考察不溶性杂质对药物释放度及外观的影响[10]。

1.5 数据来源本研究数据包括实验室HPLC、激光粒度仪、SEM等设备生成的样品数据，经过多次校正以确保准确性。标准品数据来自药典及国际标准，用于验证实验结果的可靠性。数据分析采用SPSS统计软件，保证统计显著性。

 

Part.02结果与分析

2.1 不同批次口服固体制剂中不溶性杂质的含量
不溶性杂质的含量是影响口服固体制剂质量的重要指标。各批次制剂的杂质含量受原料、生产工艺及储存条件等多种因素的影响，杂质含量过高可能影响药物的稳定性、释放度甚至疗效。不同批次口服固体制剂中不溶性杂质的含量见图1，不同批次的杂质含量差异明显。批次A的杂质含量最低，仅为0.3%，符合质量标准，表明生产控制较好。批次B和C的杂质含量较高，分别为1.2%和2.0%，可能反映生产过程中杂质控制存在问题，影响药物稳定性与释放度。批次D的杂质含量为0.7%，较为适中，但仍需进一步优化以减少杂质。批次E的杂质含量为0.4%，接近批次A，质量控制稳定，但仍有改进空间。

 

图 1 不同批次口服固体制剂中不溶性杂质的含量

 

2.2 不溶性杂质颗粒的粒径分布
不溶性杂质颗粒的粒径分布直接影响制剂的溶出特性与稳定性，粒径较大的颗粒可能影响药物的生物利用度，不同批次口服固体制剂中不溶性杂质颗粒的粒径分布见表1。激光粒度仪分析显示，不同批次制剂的杂质颗粒粒径分布差异明显。批次A颗粒较小，集中在0.1～5μm，平均3.2μm，最大8μm，影响较小。批次B颗粒较大，范围1～50μm，最大达50μm，可能显著影响药物释放。批次C的颗粒最大，范围5～100μm，最大98μm，可能影响溶出。批次D和E粒径较均匀，分布较小，预计对药物释放影响较低。

 

表 1 不同批次口服固体制剂中不溶性杂质颗粒的粒径分布

 

 

2.3 不溶性杂质对药物释放度的影响
不溶性杂质，尤其是较大颗粒的杂质，可能导致药物释放速率的降低，从而影响药物的吸收和治疗效果，不同批次口服固体制剂中不溶性杂质对药物释放度的影响见表2，不溶性杂质含量与释放度呈负相关。批次A杂质含量较低（0.3%),30、60、120 min的释放度分别为45.2%、78.3%、98.1%。批次B和C杂质较高（1.2%、2.0%），释放度分别降至72.5%和65.4%,60 min后差异明显，可能影响药效。批次D和E杂质含量较低，释放度较好，但批次D在60 min后略低，可能受杂质粒径分布或形态影响。

 

表 2 不同批次口服固体制剂中不溶性杂质对药物释放度的影响

批次	药物释放度 (30 min)	药物释放度 (60 min)	药物释放度 (120 min)	不溶性杂质含量 /%
A	45.2%	78.3%	98.1%	0.3
B	39.8%	72.5%	90.7%	1.2
C	33.5%	65.4%	85.3%	2.0
D	41.3%	76.1%	95.0%	0.7
E	47.1%	80.6%	98.5%	0.4

 

2.4 不溶性杂质对制剂稳定性的影响
不同存储条件下的稳定性测试显示，不溶性杂质对制剂的长期稳定性和外观质量具有明显影响（见表3）。批次A在室温存储条件下，不溶性杂质含量仅增长了0.3%，药物释放度变化较小，仅为1.5%，且外观无明显变化，说明该批次稳定性较好。批次B在高温高湿条件下存储，不溶性杂质增加了1.1%，药物释放度变化为3.4%，并出现了轻微结块现象，表明较高的杂质含量和存储条件的影响导致稳定性下降。批次C与批次A类似，室温存储条件下杂质增长较少，外观变化不明显，但药物释放度略有变化。批次D在高温高湿条件下，不仅杂质含量增加了1.3%，且药物释放度下降显著，结块现象明显，说明该批次的不溶性杂质对稳定性产生了较大负面影响。批次E表现与批次A相似，存储条件良好，杂质增长较少，药物释放度变化较小，稳定性较好。

 

表 3 不同存储条件下不溶性杂质对制剂稳定性的影响

 

Part.03讨论与结论

不溶性杂质对口服固体制剂的质量与稳定性具有显著影响，制剂中杂质含量与其药物释放度、长期稳定性以及外观质量密切相关。本研究通过不同批次的分析，揭示了不溶性杂质在制剂中的重要作用，并探讨了其对制剂性能的影响。

不溶性杂质的粒径和含量是影响药物释放度的关键因素。在本研究中，不同批次中杂质的粒径和含量差异显著，粒径较大的杂质颗粒往往会导致药物释放度的下降，在批次C中，较大颗粒的杂质对药物的释放速率产生了不利影响。高含量的不溶性杂质不仅会延缓药物的释放，还可能在储存过程中对制剂的稳定性产生负面效应。批次B和批次C的杂质含量较高，释放度降低，稳定性也表现较差。

针对不溶性杂质对制剂稳定性的影响，结果显示在不同存储条件下，杂质的增加导致了制剂外观的变化，尤其是在高温高湿条件下，杂质的积聚加速了结块现象，严重影响药物的生物利用度。批次D和B在高温高湿环境下的表现最为突出，结块现象对其后期的使用造成了潜在的风险。批次A和E在常温下储存时，杂质增加较少，稳定性表现较好。

综上所述，本研究验证了不溶性杂质对口服固体制剂质量的深远影响。未来的生产过程中，应进一步优化原料选择与生产工艺，严格控制不溶性杂质的含量，保证制剂的药效和稳定性。通过严格的质量控制，可以有效减少杂质积累，从而提高制剂的质量与市场竞争力。

 

参考文献

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[3] 徐晓宏, 李飞, 付盟, 等. 基于审评角度对口服固体制剂研发中粉体学性质控制的一般考虑 [J]. 中国医药工业杂志, 2023, 54(12): 1781-1788.

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[5] 徐晓宏, 李飞, 付盟, 等. 口服固体制剂注册型研发中粉体学研究的一般考虑 [J]. 中国医药工业杂志, 2023, (11).

[6] 孟永刚, 侯鹏, 王亚敏. 口服固体制剂经鼻胃管给药体外评价试验的一般考量 [J]. 中国新药杂志, 2024, 33(07):651-653.

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来源：Internet

关键词： 口服固体制剂 不溶性杂质