近年来医美产品，敷料器械产品企业拿证很积极，相关产品我们注意到初级包装 大多采用西林瓶 ，预灌封，聚乙烯瓶等。不管是二类还是三类器械，注册审评都会要求提交相关密封性和稳定性研究资料，那这类包装如何做呢？

 

一、为什么要做密封完整性研究

包装的密封性测试至关重要，直接关系到药品/器械的无菌保证、稳定性和患者安全。

在其整个生命周期内必须符合无菌的要求并能通过无 菌检查。但无菌检查存在局限性，美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）建议在稳定性研究中，使用密封完整性检测来替代无菌检查。密封完整性检测不但能确保注射剂的无菌，还能保障注射剂在有效期内符合质量标准的 要求。美国、欧盟、日本、澳大利亚、巴西、加拿大等国家 和地区均颁布法律法规，要求注射剂包装具有密封完整性。

什么是密封完整性？《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南》 给出了定义：

包装系统密封性（package integrity），又称容器密封完整性（container–closure integrity），是指包装系统防止内容 物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或 其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。 包装系统密封性检查（package integrity test），或称为容器 密封完整性检查（container–closure integrity test, CCIT），是 指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测（包括理化或微生物 检测方法），一些检测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。

 

二、如何开展密封完整性研究

核心原则 (遵循法规如中国药典、USP <1207>,ASTM F2338， ISO 11607, FDA指南， PDA TR27)

根据检测时泄漏现象是否可预测和可控，可将密封完整性检测分为确定性检测和概率性检测

测试方法如下：

1. 确定性方法： 物理检测，定量或定性，不依赖产品内容物，结果客观可靠。首选方法。

2. 概率性方法： 依赖微生物侵入或化学示踪剂，结果受多种因素影响，通常作为补充或验证。

 

类别	检测方法	一般适用范围	文献报道检测限级别a	定量/定性
概率性方法	微生物挑战法（浸入或气溶胶法）	包装必须能够承受浸没条件，可能需要工具限制软包膨胀或移动，且可用于培养基灌装；常用于包装密封性验证。	4 级	定性
	色水法	必须能承受浸没，可能需要工具限制软包膨胀或移动。主要适用于液体制剂。	4 级	定性或定量
	气泡释放法	具有顶空气，必须能够承受浸没，体积较小，小于几升的包装	4 级	定性
确定性方法	高压放电法	产品具有一定导电性，而包装组件相对不导电，且产品不易燃	3 级 公众号：不严肃医械研究	定量

a 参考国内外相关指导原则给出了气体泄漏率和相对应的泄漏孔径尺寸的数据，对应关系在理论上是大致相当，而非绝对。具体数值会随产品包装、检测、仪器、检测方法参数和测试样品制备等不同而变化。

 

气体泄漏率与泄漏孔径尺寸关系

一般检出限与孔径要求

1. 无菌注射剂（西林瓶、预灌封）

中国药典、FDA指南及USP 1207规定，无菌产品需确保微生物侵入风险极低（微生物挑战试验中＞1 μm的漏孔即可导致染菌）。

冻干西林瓶因内外压差大，1 μm泄漏即可显著改变顶空气体成分，影响药品稳定性。

最大允许泄漏孔径：通常要求检出限≤ 1～5 μm，高风险产品（如生物制剂、冻干粉针）需达到 ≤1 μm。

依据：

2. 聚乙烯瓶（半刚性/软塑包装）

检出限略宽，通常为 5～10 μm，但对无菌液体仍需 ≤5 μm。

原因：软质材料在检测中易变形，可能干扰微小漏孔识别（如真空衰减法需优化参数）

 

三、常用确定性密封性测试方法比较

A.确定性方法

1. 真空衰减法

西林瓶： 非常适用。可检测胶塞/瓶口界面、瓶身、瓶底缺陷。需考虑胶塞可能的变形（需优化参数）。

预灌封： 适用。可检测针筒/活塞密封、针筒/针头护帽密封、针筒筒身缺陷。需特殊夹具适应针筒形状和针头护帽。

聚乙烯瓶： 适用。尤其适合刚性或半刚性瓶。软质瓶可能因抽真空变形产生假阳性，需优化参数或采用低压模式。需关注瓶盖/瓶口密封。

原理： 将被测样品置于密闭测试腔，抽真空。如有泄漏，空气/液体会通过漏孔进入包装内部，导致测试腔压力上升，通过高精度传感器检测压力变化判断泄漏及大小。

适用性：

优点： 无损、定量（可测泄漏率）、快速、自动化程度高、可在线/离线。

缺点： 对软包装或易变形包装参数设置要求高；对微小的、路径曲折的或被内容物堵塞的漏孔可能不敏感。

2. 高压放电法/电弧法

预灌封： 最常用且成熟，尤其适用于装有导电药液（如生理盐水、蛋白质溶液）的玻璃预灌封。对针头护帽区域的检测有优势。

西林瓶： 适用，但需要瓶内药液是导体（溶液）。对于冻干粉或不导电溶液效果不佳或需特殊处理。

聚乙烯瓶： 适用性取决于瓶内物料的导电性。常用于液体填充的PE瓶。对瓶身和瓶盖密封都有效。

原理： 将样品置于高压电极间，施加高频高压。包装完好时，电流稳定；如有泄漏，包装内外形成电离通道，电流显著增大，据此检测泄漏。

适用性：

优点： 无损、快速、灵敏度高（尤其对液体通道）、可在线高速检测。

缺点： 只适用于内容物为导电液体的包装；对包装材料厚度和介电常数敏感；高压可能对某些敏感产品有风险（需评估）；不适用于完全干燥的包装。

3. 氦气泄漏检测法

西林瓶、预灌封、聚乙烯瓶： 均适用，尤其适用于高价值、高风险产品或需要极高灵敏度（可达10⁻⁹ mbar·L/s）的验证。常用于验证其他方法的灵敏度或工艺开发阶段。

原理： 在包装内充入氦气（或在包装外形成氦气氛围），用质谱仪检测外部（或内部）是否有氦气分子泄漏出来，精确定量泄漏率。

适用性：

优点： 灵敏度极高、定量精确、结果可靠。

缺点： 成本高、设备复杂、测试速度慢、通常离线、需要抽真空可能破坏包装、需使用氦气。

4. 激光顶空气体分析法

西林瓶、预灌封： 非常适用，尤其适用于充氮保护的产品。是顶空残氧控制的常用方法，同时可间接反映密封性（O₂含量异常升高）。

聚乙烯瓶： 适用，但需包装材料对测量激光波长透明或半透明（PE通常可测）。常用于MAP（气调包装）产品的顶空气体监控。

原理： 用激光穿透包装顶空（对于透明/半透明包装），检测顶空气体成分（通常是氧气）的变化。如果密封完好，惰性气体（如N₂）比例应稳定；如有泄漏，空气进入会导致O₂含量升高。

适用性：

优点： 无损、快速、可在线（尤其适用于西林瓶、预灌封生产线）、同时监控顶空组成和密封性。

缺点： 主要检测影响顶空气体交换的泄漏；对于液体泄漏或仅允许液体通过但不影响气体交换的微漏（如被胶塞材料堵塞的漏孔）可能不敏感；需要产品有顶空并充有可测量的气体。

B.概率性方法 (通常作为补充或特定研究用)

1. 微生物挑战法

原理： 将包装浸入高浓度菌液中（如缺陷库缺陷菌），施加压力差（如真空），维持一定时间。培养后检查内容物是否染菌。

适用性： 西林瓶、预灌封、聚乙烯瓶均可进行。常用于验证其他物理方法的检测限或模拟最差情况下的无菌保障。

缺点： 破坏性、耗时长（数周）、结果受菌液性质、挑战条件、微生物回收率等多种因素影响、只能定性或半定量、灵敏度相对较低（通常>1µm漏孔）、重现性差。正逐渐被确定性方法取代作为主要放行方法。

2. 色水法/染料渗透法

原理： 将包装浸入有色染料溶液中（常含表面活性剂），施加压力差（如真空）。如有泄漏，染料渗入包装内部，目视或仪器检查内容物是否被染色。

适用性： 可用于西林瓶、预灌封（需拆针头帽）、聚乙烯瓶。

缺点： 破坏性、主观性强、灵敏度低（通常>5-10µm）、可能堵塞漏孔、染料可能与产品相互作用、不适用于所有产品。主要用于工程试验或故障排查，不推荐作为产品放行方法。

 

四、选择方法的考虑因素

1. 包装类型和特性： 形状、材料（刚性/柔性/弹性）、密封方式（胶塞压塞、热熔封、螺纹盖、卡扣盖）。

2. 产品特性： 液体/固体/粉末/冻干、是否导电、是否含顶空气体、对真空/压力/电的敏感性、价值。

3. 测试目的：

工艺开发/验证： 可能需要高灵敏度方法（如氦检）确定工艺能力。

在线100%检测： 需要快速、无损、自动化方法（如真空衰减、高压放电、激光顶空）。

离线抽检/稳定性考察： 可选择真空衰减、高压放电、激光顶空等。

无菌保证验证： 微生物挑战法（特定研究），但确定性方法是趋势。

4. 法规要求和灵敏度需求： 根据产品风险等级（无菌/非无菌，注射/非注射）确定可接受的泄漏限值（通常无菌产品要求检出限 ≤ 0.1 - 5 µm）。

5. 资源和预算： 设备成本、测试速度、运行维护费用。

 

五、总结

西林瓶： 真空衰减法、激光顶空气体分析法是主流选择。高压放电法适用于含导电液体的西林瓶。氦检用于高要求验证。

预灌封注射器： 高压放电法（含导电药液）是行业标准，尤其适合在线检测针头护帽区域。真空衰减法也非常常用且通用。激光顶空法适用于充氮产品。

聚乙烯瓶： 真空衰减法（需优化参数适应软质材料）是常用选择。高压放电法适用于含导电液体的瓶。激光顶空法适用于有顶空充气包装。

强烈建议优先采用经过验证的确定性物理检测方法（真空衰减法、高压放电法、激光顶空气体分析法）作为药品包装密封性测试和放行的主要手段。 务必根据具体的产品包装系统进行详细的方法开发和验证，以确保方法的适用性、灵敏度和可靠性。微生物挑战法等概率性方法可作为特定情况下的补充研究手段。

 

来源：不严肃医械研究

关键词： 西林瓶 预灌封 聚乙烯瓶 包装验证