摘  要 / Abstract

本文深入分析了国家药品监督管理局发布的《中药生产监督管理专门规定（征求意见稿）》中涉及中药生产质量均一化处理的相关条款。该规定允许对中药原料及中间产品进行质量均一化处理，旨在解决中药产品不同批次间质量差异问题，提升产品质量的稳定性，进而保障临床用药安全有效。本文从科学性、可操作性及潜在风险与应对策略三个维度对中药质量均一化进行了系统评估。分析结果表明，质量均一化处理在中药复杂成分体系下具有坚实的理论基础和实践支持，能够有效稳定药效物质基础。在技术层面，随着先进分析表征技术和工程实施能力的提高，中药质量均一化具备可行性。尽管中药质量均一化可能引入质量追溯难度增加和不合规操作风险等问题，但通过建立严谨的质量管理体系、健全数字化追溯机制以及强化监管执法力度，这些风险是可防可控的。在科学实施和稳妥监管下的中药质量均一化，将有力推动中药产业高质量发展，加速其现代化和国际化进程。

 

This article provides an in-depth analysis of the provisions related to quality uniformization treatment in traditional Chinese medicine (TCM) manufacturing, as outlined in the Special Provisions on the Supervision and Administration of TCM Manufacturing (Draft for Public Comment) issued by the National Medical Products Administration. The regulation permits quality uniformization of raw materials and intermediates, aiming to address inter-batch variability, enhance product quality consistency, and ensure clinical safety and efficacy. The article systematically evaluates the scientific rationale, operational feasibility, and potential risks of quality uniformization in TCM from three key perspectives. The findings indicate that, considering the complex composition of TCM products, quality uniformization is underpinned by robust theoretical foundations and practical precedent, offering effective stabilization of pharmacologically active substances. Technically, advances in analytical characterization and engineering implementation make such processes increasingly viable. Despite potential risks—including challenges in quality traceability and the possibility of non-compliant practices—these can be effectively managed through rigorous quality anagement systems, robust digital traceability mechanisms, and strengthened regulatory oversight. When implemented scientifically and regulated prudently, quality uniformization offers strong support for the high-quality development of the TCM industry and can accelerate its modernization and global integration.

 

关 键 词 / Key words

中药生产；质量均一化；复杂成分；药效物质基础；科学支持；数学建模；工程实施；监管风险

 

traditional Chinese medicine manufacturing; quality uniformization; complex constituents; active substances; scientific support; mathematical modeling; engineering implementation; regulatory risks

 

中药作为中华民族的瑰宝，其临床疗效深受认可。然而，中药材来源的复杂性、生长环境的多样性、采收与炮制工艺的差异等，导致中药产品不同批次间质量波动较为显著，这已成为制约中药现代化和国际化发展的主要因素。中药产品的这种质量波动不仅会影响制剂中有效成分的含量，还可能导致临床疗效的不确定性，甚至带来潜在的安全性风险。为应对这一问题，国家药品监督管理局于2024 年发布了《中药生产监督管理专门规定（征求意见稿）》，其中第三十六条规定[1] ：“持有人或者生产企业可以参照中药均一化研究技术指导原则研究论证，对中药材、中药饮片、中药提取物等原料进行质量均一化处理后投料，可以在生产过程中对提取液、提取浸膏等中间产品进一步均一化处理后制剂成型。持有人和生产企业应当根据产品特点、长期生产积累数据、生产工艺和法定标准、研究验证数据等，综合确定均一化的检测标准，建立均一化操作规程及计算方法。实施均一化操作的中药材、中药饮片、中药提取物或者中药提取浸膏等应当是质量符合要求的原料或者中间产品。均一化操作应当有完整记录，保证能够真实、完整地追溯。”根据该条款，中药生产过程中允许对原料及中间产品进行均一化处理。同时，企业应根据产品特点和研究数据等确定均一化检测标准，建立操作规程和计算方法，并确保用于均一化的原料或中间产品质量合格且全过程记录完整、可追溯。这一新要求旨在提升中药不同批次间的质量一致性，但也引发了相关领域人员对其科学依据、实际操作可行性以及潜在风险的关注。基于此，本文将从这3 个方面进行系统分析和阐述。

 

01科学性：复杂成分条件下均一化处理的合理性

1.1 原料均一化有助于从源头稳定终端产品的药效物质基础

中药成分复杂、不同批次间质量差异较为显著，而原料均一化处理可有效稳定药效物质基础。以传统中药复方制剂的生产为例，其通常直接以饮片作为投料原料，不同批次原料的质量差异会导致制剂有效成分含量和疗效出现波动。即使每批投料量相同，不同批次制成品中的已知有效成分、浸出物等含量也可能存在较大差异，从而影响药品的安全性和有效性。这种质量波动问题已成为中药行业发展的痛点，要实现中药产业的高质量发展，亟需采取有效措施以控制不同批次间的质量差异。通过均一化处理，混合多批次原料或中间产品以平均其成分差异，是减少批次间质量差异的有效方法[2]。这一原理类似于其他天然产物行业的预混和均化过程（如水泥生产过程中的均化工艺以及白酒勾调等），在中药领域也逐渐被验证具有可行性。相关研究和监管实践都表明，将多个批次药材或提取物按一定比例混合，可以稳定制剂的药效物质基础，确保关键成分的含量处于合理范围，从理论上保障各批次产品具有相似的疗效和安全性[2-4]。

 

1.2 中间产品均一化有助于在过程中稳定终端产品的药效物质基础

投料前对原料进行均一化处理，在一定程度上解决了投料质量不稳定的问题。然而，由于饮片内部均匀性不足，中药提取过程中的某些物质在不同条件下可能发生转化或流失，而均一化处理可以优化中间产品的整体状态。例如，若直接提取不均一原料，不同批次可能出现某些成分提取率不足或过量的情况，而混合均一的中间提取液有助于使各种成分比例更均衡，减少不稳定成分含量的骤升骤降，从而提升制剂成分的稳定性。换言之，在制剂处方的生产过程中，先将饮片制成提取物，再对提取物进行均一化处理，可以有效控制最终产品的质量波动 。这一观点为中药中间产品均一化提供了明确的理论支撑。在实际操作过程中，可以将饮片均一化与提取物均一化有效结合，提取物均一化作为饮片均一化投料的补充和延伸，将质量控制延伸至产业链中后端，有助于进一步降低不同批次产品间的质量波动，弥补饮片均一化投料的局限性。

 

1.3 实践研究为均一化提供科学支持

实践研究为中药均一化的科学合理性提供了有力支持。近年来，多项研究验证了均一化处理对中药成分和疗效一致性的积极作用。例如， 有研究者采用非线性规划、遗传算法等数学模型，对多个批次药材、提取物的指纹图谱和成分含量进行优化计算，确定最佳混合比例。结果显示，混合均一化显著提高了不同批次产品质量的一致性，降低了指纹图谱峰面积和多指标成分含量的波动[5-6]。智雪枝等[7] 进一步提出双定性双定量相似度混批勾兑技术，证实了科学混批几乎可以消除不同批次药材、提取物中间体和制剂在化学成分种类、配比及含量上的差异，可从宏观层面有效控制中药原料及制剂的质量。这些实验研究突破了单一指标成分质量控制模式，实现了对作为天然产物且具有复杂体系的中药进行多成分“分布+ 含量”的协同调控[7]。在保持生产符合《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice，GMP）要求且中药整体成分谱不变的前提下进行均一化处理，不会破坏其药效物质，反而可以稳定有效成分的含量。但是，对于中药中具有挥发性、热敏性或稳定性较差的特殊成分，若过度强调严格均一化，则可能会因加工过程中的加热、暴露时间增加而导致更多活性成分损失。因此，建议此类成分的均一化要求可适当放宽[8]。

 

总体而言，从科学角度来看，均一化处理的技术演进已从简单的数学规划发展到遗传算法，再到智能算法融合，形成了“数据-模型- 应用”的完整链条。因此，对提取液、提取浸膏等中间产品进行均一化处理具有充分的理论和试验依据，其顺应了中药多成分协同作用的特点，能够在尽可能保留有效成分的同时，大幅提高成分的批次间稳定性和一致性，为中药药效和安全提供更稳固的保障。

 

02可操作性：技术实现及行业能力现状

2.1 分析检测与数学建模技术基础

现代中药分析技术和质量控制方法为均一化实施提供了坚实的技术基础。高效液相色谱（high performance liquid chromatography，HPLC） 指纹图谱技术被广泛用于表征中药提取物的化学成分谱，结合化学计量学方法，可以精确量化不同批次产品间的差异程度。基于这些分析数据，可以采用非线性最小二乘法、二次规划、混合均一化软件、遗传算法等多种数学建模工具，计算最优混合比例。实际应用中，企业可以先测定每批次中间提取物的指纹图谱或主要成分含量，再利用上述模型计算各批次应取样的比例，从而实现预定的整体成分目标。研究表明，通过优化计算得到的混合方案，能够提高最终产品的指纹图谱相似度和指标成分含量的一致性，使均一化处理成为可量化、可控制的过程[9]。

 

2.2 工程实施可行性

从工程角度来看，在现有中药生产工艺中增加均一化环节具有良好的可操作性。大部分现代中药企业已经配备了大型提取罐、浓缩罐和中间储罐，能够满足批量处理提取液和（或）提取浸膏的储存和混合需求。均一化可通过多种工程模式实现：在批次合并混料模式下，将多批次提取液按计算比例泵入同一中间罐，并进行充分搅拌即可完成；连续进料混合模式则可通过流量控制实现在线配比。关键在于建立严格的标准操作规程（standard operating procedure，SOP）以及配套的在线和（或）离线检测体系。当前，行业内的部分企业已在尝试引入过程分析技术（process analysis technology，PAT），该技术能够实时监控提取液成分浓度变化，并实时调整混合比例[10]。虽然这些技术手段在中药领域的应用尚处于起步阶段，但相关设备和软件已逐步成熟，可为均一化生产提供支持。

 

质量标准和监管指导原则的完善也使均一化更具可操作性。2020 年国家药品监督管理局药品审评中心发布了《中药均一化研究技术指导原则（试行）》，对均一化对象、指标选择、质量要求、计算方法、风险控制等提出指导意见[8]。企业可参照该指导原则开展均一化研究论证，根据论证结果获得明确的方法学指导和评价标准。监管层面的认可和方法标准，使企业在执行过程中有章可循，在一定程度上降低了试错成本。

 

2.3 行业能力现状

就当前行业整体情况而言，具备均一化所需技术能力的企业正在逐渐增多。一些大型中药企业和科研院所已积累了多批次指纹图谱数据，能够运用多元统计和化学计量学等方法分析批次差异，为均一化提供数据支撑。目前，国内外已有成功应用的案例和经验。例如，某种绿茶提取物制剂（抗尖锐湿疣药膏），由于不同批次茶叶中的儿茶素含量存在较大差异，直接用单批次提取物配制无法保证产品符合标准，最终采用多批次提取物勾兑的方式，使所有批次成品的儿茶素含量均维持在标准范围内[2]。这一案例证明，即使是成分复杂的植物提取物，通过混批均一化也能满足严格的质量要求。此外，不仅国内在积极探索，部分国外药品监管机构也认可类似做法。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）发布的《草药产品或传统草药产品质量指南》（Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products）中明确指出，对于标准化草药及其中间产品，可通过限定使用范围并进行混批或加入辅料调整，使已知有效成分的含量保持一致[11]。这些实践和规范说明，中药均一化处理在技术与管理上都是可行的。而对于尚未开展此项工作的中小型企业来说，虽然起步时可能缺乏相关经验，但在龙头企业的示范和监管政策的推动下，可以通过技术转移和能力提升来克服困难。总体来看，均一化处理在当前行业中不存在不可逾越的技术障碍。首先，关键设备（如混合罐、分析仪器等）大多数厂家都可配备；其次，关键方法（如指纹图谱、含量测定、优化算法等）已有文献报道和示范，企业只需投入和管理跟进；最后，随着监管政策的引导和质量一致性要求的提高，预计行业各方将逐步具备并完善中间产品均一化处理的能力。

 

03风险与监管：政策实施可能面临的问题及对策

3.1 潜在风险一：违规操作风险

均一化可能为不合规操作提供可乘之机。在规范操作的情况下，允许对中间产品进行均一化处理有利于提升产品质量，但无法排除个别企业借机进行违规操作的可能。部分企业可能会利用混批掩盖原料或提取物的质量缺陷，如将不合格批次掺入合格批次中并混合，使最终检测结果勉强达标。这本质上是一种“稀释”劣质原料或产品的行为，可能导致存在安全隐患的批次产品流入成品环节。此外，非法添加风险也需予以关注，部分不法商家可能在中间产品均一化过程中加入未经批准的物质。由于中药成分本就复杂，如果刻意添加某些化学药物或廉价填充物，再通过混合加以掩饰，其痕迹可能更难被发现。例如，为了使指纹图谱或含量指标达标，存在可能偷偷加入纯的指标成分或其他提取物等情况，使检测结果合格，但实际上属于掺假行为。此类违法添加行为一旦发生，将直接危及药品安全性，严重损害行业信誉。正因如此，《中药生产监督管理专门规定（征求意见稿）》在提出均一化生产的同时，也强调实施均一化操作的原料、中间产品的质量必须符合要求，不得混入不合格批次，并要求全过程留痕、可追溯。笔者认为，生产质量管理不规范是主要风险点之一，具体表现为违法添加或混入不合格批次等 。针对这种风险，药品监管部门和企业必须保持高度警惕，坚决杜绝将均一化作为放松原料质量把关的“托底”手段。企业应在均一化操作前对每一批次原料和（或）提取物进行全项目质量放行检验，不合格者严禁进入均一化环节。同时，均一化混合后也应复检关键指标，以防个别成分异常波动所提示的潜在添加行为。对于异常符合规格的结果（如某指标远低于一批原料单独时的水平，却在混合后达标），应加强调查。只有通过严把原料关和全过程质检，才能防止不法操作钻空子。

 

3.2 潜在风险二：追溯管理问题

质量追溯与责任界定难度增加。混合多个批次原料或中间产品后再生产成品，会使批次边界变得模糊，给质量追溯和监督抽检带来挑战。传统模式下，一批次成品对应同批次的原料，若出现质量问题，可以追查该批次原料及工艺。而进行均一化处理后，一批成品可能涉及多批次原料、提取物的组合，若产品检出问题（如某杂质超标），追溯时需要拆解混合比例，分别调查相关原料批次来源， 过程更为复杂。药品监管部门在检查时，也需要审阅企业的均一化操作记录、各子批次检测报告和混合计算依据，以判断问题根源。这无疑增加了监管工作的难度和工作量。尤其是企业蓄意篡改记录或隐瞒混入的批次等不法情况下，监管追查将更加困难。不过，这一风险可以通过完善记录和信息化追溯系统来控制。《中药生产监督管理专门规定（ 征求意见稿）》已要求均一化操作应有完整记录并可真实、完整地追溯。企业需建立批次管理和流向追踪电子台账，清晰记录每个成品批次所用各原料和（或）提取物批次及其比例。现代化的生产执行系统（manufacturing execution system，MES）和电子批记录可发挥作用，确保记录实时、准确且不易篡改。监管方可借助这些数据系统进行穿行式检查，迅速定位问题来源。笔者认为，追溯体系不健全也是均一化的重要风险点，并且不同批次原料、提取物、制剂间对应关系混乱会导致无法溯源。因此，建议企业建立完善的追溯体系，确保来源可查、去向可追，同时明确将“杜绝违法添加及混入不合格批次”作为铁律。可以预见，药品监管机构也会相应加强对企业追溯管理的检查考核，督促企业落实这一要求。企业一旦被发现无法提供清晰的追溯链条或有批次混乱现象，则可能面临严厉处罚。这种强监管压力将促使企业在均一化过程中更加重视记录和追溯，降低因混批导致监管难题的概率。

 

3.3 潜在风险三：工艺控制风险

均一化操作对质量控制和工艺管理提出了更高要求，如果管理不当，可能引入新的风险点。例如：①检测偏差与指标局限。均一化效果依赖检测数据计算混合比，若取样代表性不足，检测结果不能真实反映整批原料质量，则计算出的混合方案可能失准。另外，如果所选检测指标不全面，仅靠一两个成分含量或简单指标控制，可能顾此失彼，未被监控到的重要成分仍可能出现较大波动。②中间产品贮存稳定性降低。有些中间产品（如提取物）在贮存过程中性质会发生改变（如有效成分降解、吸潮发霉等）。如果企业将多批次提取物暂存再混合，需确保贮存条件良好、时限合理，否则均一化前各批次质量已发生变化，将导致混合后仍不均一。③过程控制偏差放大。均一化不是万能的，如果提取工艺过程本身波动过大（如温度、溶剂偏差），会放大原料差异，即使混合也难以完全补偿。因此，均一化不能替代正常的工艺控制，反而要求前序工艺应更加稳健。④验证工作量增加。每个产品的均一化方案均需要充分验证，其计算模型、混合步骤、最终成品一致性都需通过反复试验加以确认。《工艺验证检查指南》建议至少进行连续3批成功的均一化工艺验证，并在商业化生产中持续跟踪，以确认工艺过程始终处于受控状态[12]。这意味着企业在实施均一化前需要投入额外的时间和资源进行开发验证。对于质量目标较多、批次差异极大的情况，甚至可能出现模型计算“无解”的情形, 企业需灵活调整方案或放弃均一化策略，这些都增加了生产管理的复杂性。

 

3.4 风险管控措施

实施规范操作与严格监管并举的措施：①针对中药生产特点，结合先进制造技术和设备的应用实际，建议药品监管部门对GMP中“批”的定义及其相关规定进一步修订完善，为中药质量均一化畅通政策和技术监管路径。②企业内部要建立健全风险管理制度，在均一化全过程设置关键质量监测点和预警机制, 包括改进抽样方案以提高代表性；设置多项质量指标综合评估均一化效果（如指纹图谱相似度联合多组分含量范围）；制定偏差处置预案，一旦发现混合后某指标异常波动，立即调查原因并采取措施等。③强化工艺验证和持续监控。通过小试、中试找出最佳混合策略后，要严格按照GMP 要求进行放大验证，确保均一化达成预期目标且无新的风险。在日常生产中应定期回顾均一化效果的数据，如发现趋势性变化应及时调整。④加强人员和系统管理。均一化涉及计算和人工操作，要求操作人员具备相应的知识技能，避免人为差错；同时引入电子信息系统记录计算和操作细节，减少疏漏与人为篡改的风险。⑤药品监管部门需加强监督执法。在飞行检查和日常监管中，药品监管部门应重点检查企业均一化操作的合规性，包括：核查企业是否按备案的方案执行混批操作，是否存在未备案的混批行为；调阅原始检验和生产记录，核实是否有不合格批次经由混合被“洗白”等。对于发现的违法添加、数据造假、追溯不清等行为，应依法从重处罚，以起到行业震慑作用。与此同时，药品监管部门也可以出台更细化的技术指南或典型案例分析，帮助企业理解如何合法合规地开展中药均一化，提高整个行业的守法意识和技术水准。在政策引导和严格监管的双重作用下，中药均一化的新举措有望在发挥提高质量一致性优势的同时，将风险控制在最低限度。

 

04结  语

综合上述分析可知，在中药生产过程中均一化投料的基础上，对中药提取液、提取浸膏等中间产品进行进一步均一化处理，具备坚实的科学依据和实际价值。在科学性方面，均一化契合中药多成分协同作用和成分存在变异性的特点，能有效稳定药效相关成分含量，减少不同批次产品之间的疗效差异。在可操作性方面，随着分析检测技术的持续进步和数学模型的广泛应用，中药行业已逐步具备实施均一化的能力，多项研究和实践经验也为其提供了方法学层面的有力支撑。在潜在风险方面，虽然均一化给追溯和监管工作带来了新的挑战，但通过实施严格的质量管理措施以及强化监管力度，这些风险是可防可控的。高效实施均一化的关键在于企业自律和监管共治。企业应严格按照相关技术指导原则规范操作流程，确保在均一化处理过程中实现“不降低质量，只降低波动”的目标；药品监管部门则需持续完善制度并强化监督，防止个别违规行为扰乱这一利好政策的初衷。只要科学实施、稳妥监管，均一化有望成为提升中药制剂质量一致性的重要手段，助力中药行业的高质量发展和创新。

 

来源：中国食品药品监管杂志

关键词： 中药.产品质量均一化