2025年6月20日，CDE发布ICHQ8，Q9，Q10问答的征求意见稿。内容涉及三个指南中一般说明、质量源于设计、药品质量体系、GMP检查实践、知识管理和软件解决方案相关的问答。本文主要涉及一般说明和设计空间内容问答。

 

问题1：基本研发方法是否被监管部门接受？

答：是的。Q8（R2）中定义的基本研发方法（有时也称为“基础”或者“传统”方法）是完全满足受理申请的预期。但是，建议采用ICH Q8（R2）中所描述的“加强型”方法（可参考Q8（R2）附件1）。

 

问题2：在应用ICH Q8、Q9和Q10时，恰当的工艺验证是什么?

答：在应用ICH Q8、Q9和Q10时，工艺验证的目标并没有改变，工艺验证的主要目标仍是确保工艺设计能生产出符合既定质量标准的产品。ICH Q8、Q9和Q10提供了一种结构化的方法，用于确定产品关键质量属性、设计空间、生产工艺和控制策略。在初始商业生产批次前和初始商业生产批次，该信息可用于确定研究的类型和重点。作为传统工艺验证的一种替代选择，持续工艺确认（见ICH Q8（R2）术语表中的定义）可用于初始商业生产的工艺验证和产品生命周期为了持续改进而进行的生产工艺变更的工艺验证。

 

问题3：根据ICH Q8、Q9和Q10，如何利用从质量风险管理和持续工艺确认中获得的信息提供稳健的持续改进方法？

答：类似于产品生命周期，工艺验证也有生命周期（工艺设计、工艺确认、实施工艺的确证）。在初始商业验证批次之前实施的风险评估可以突出需要特别关注领域，以及需要数据证明商业工艺稳健性保证达到高水平的领域。连续监测（比如通过持续工艺确认）可以更好地显示出实际可以保证的工艺一致性，并为产品的持续改进提供依据。ICH Q9（R1）的质量风险管理方法可应用于产品的整个生命周期，以保持工艺控制状态。

 

问题4：实施质量源于设计必须要有设计空间（DS）或实时放行检验（RTRT）吗？

答：质量源于设计并非一定要建立设计空间或使用RTRT[ICH Q8（R2），第四阶段]。

 

问题5：建立设计空间有必要研究所有参数的多变量相互作用吗？

答：没有必要，申请者需要根据风险评估和所设计的操作灵活性，确证选择哪些物料属性和工艺参数进行多变量试验。

 

问题6：设计空间是否适用于生产规模放大？

答：是的，当进行了一定的验证后是适用的[详见Q8（R2）章节2.4.4]。

 

问题7：设计空间是否适用于生产场地的变更？

答：适用。如果对工艺稳健性有明确的了解，对生产场地相关因素（如物料、设备、人员、设施、生产环境和设备）有全面深入的思考，可以通过一个不受生产场地影响的设计空间，确证生产场地的变更。当然，申请者必须遵循各国与生产场地变更相关的监管要求。

 

问题8：设计空间是否可以针对单个和/或多个单元操作？

答：可以，设计空间可以针对于一个单元操作，也可以针对一系列的单元操作[见Q8（R2）章节2.4.3]。

 

问题9：是否可以针对现有产品建立设计空间？

答：是可以的。生产数据和对工艺的认知可用于支持现有产品的设计空间研究，应利用来自诸如商业化规模的生产、原材料、工艺改进、CAPA、研发数据中的相关信息以及风险回顾中的相关知识。对于工艺参数范围较窄并固定设备的生产操作，仅用现有的生产数据可能无法论证工艺参数操作范围的放大或了解多参数之间的相互作用，可能需要进行其他研究来开发设计空间。设计空间的研究必须依靠充分的工艺知识，并通过试验来分析各参数/物料属性的相互作用，从而建立各参数/物料属性的控制范围。

 

问题10：监管部门是否期望对现有产品进行设计空间研究？

答：没有。现有产品设计空间的研究并不是必要的，除非申请者有特殊需求或者愿望，通过设计空间的研究提高对产品和生产过程的了解和控制。这样可以增加生产过程的灵活性和/或稳健性。

 

问题11：设计空间是否适用于处方研究？

答：是的，是可以进行处方（是指处方构成而不是指组分）设计空间的研究的，包括各辅料的用量范围和它们的理化性质（例如粒度分布、聚合物的置换度等），这需要以广泛了解物料属性之上的更深一步的认知为基础。申请人需要确证所建立的有关质量属性的设计空间的依据，可以通过生物等效性、稳定性、生产工艺稳健性等进行。在设计空间范围内根据物料属性所进行的处方调整，可以不再向监管部门申报补充申请。

 

问题12：是否一系列已证明的可接受的控制范围就可以单独构成设计空间？

答：不是的，从单变量试验所得到的已证明的可接受的控制范围的组合并不能构成设计空间[详见Q8（R2）章节2.4.5]。仅仅从单变量试验中所获得的已证明的可接受的控制范围可能缺乏对于各个工艺参数和/或物料属性之间相互关系的理解。尽管已证明的可接受的控制范围从调控角度是可以继续被接受的，但不能被认为是设计空间（见Q8（R2）章节2.4.5]。申请人可以根据生产工艺的各种不同情况，选择采用已证明的可接受的控制范围的方式，或者设计空间的方式。

 

问题13：是否应在商业规模的工艺验证研究中对设计空间的外限进行评价？

答：否，在商业规模工艺验证研究中没有必要对设计空间的外限进行工艺验证。设计空间必须在开发研究的早期进行充分研究（关于放大规模请参见章节2.1设计空间问题2；关于生命周期法请参见章节1.1一般声明问3）。

 

【学习笔记】基本/传统的研发方法也是完全满足监管的，当然会建议采用增强的研发方法对产品进行开发，这样可以更多的收集和增加产品的知识信息，帮助申请人增强对产品的认知，也有利于监管方的审评和监管。采用了新版本的Q8/9/10的方法，工艺验证的最初目标没有改变，即确保工艺设计能生产出符合既定质量标准的产品。新指南的作用是提供一套结构化的方法论和工具，帮助申请人高效的使用，完全工艺开发、设计和最后的验证。工艺验证是分阶段的，Q8/9/10指南没有要求工艺一步完全成熟，而是在有风险评估的基础上，第一步完成工艺验证，达到商业化工艺的稳健水平；然后通过持续工艺确认，使用风险评估工具，持续对工艺进行确认和改进。质量源于设计一定要有设计空间，传统的研发方法也可以是质量源于设计，会建议申请人使用增加或有设计的方法进行工艺的开发。工艺空间设计时，也要基于风险评估的理念，进行参数之间的相关性考察，但并非所有参数之间都需要考察其相关性研究。现有工艺不一定需要有设计空间，监管部门也强制有这个期望，但会建议进行相关的研究。场地变更、处方设计也可以使用设计空间的理念进行相关的研究。工艺验证期间，不需要对设计空间之外的空间进行验证和确认。

 

来源：文亮频道

关键词： ICHQ8 Q9 Q10