嘉峪检测网 2025-07-09 09:57
导读：回顾整个冻干工艺研究中，关键参数真空度对药品质量影响重大，在实际生产时需控制在10 Pa以下，这样能保证药品水分充分升华，避免干燥不足、结构受损等问题。预冻温度与真空度的协同作用，可降低药品含水量，合理的预冻温度形成的冰晶结构有利于水分升华。通过优化四个冻干参数的组合，高风险工艺参数的 RPN 值降低 70% 以上，大幅降低风险，提高冻干工艺的稳定性。希
尊敬的各位同仁，作为深耕冻干工艺领域多年的研究者，在通过优化冻干工艺参数以确保药品质量的探索进程中，我历经波折，积累了大量宝贵经验。今日，我满怀热忱，期望能与诸位深入交流这些心得。
01冻干工艺参数风险评估之FMEA
刚接触冻干工艺的时候，我就深知工艺参数对药品质量的影响十分关键。为了筛选出冻干工艺参数中的关键工艺参数，我们首先需要进行风险评估，识别出各工艺参数的风险等级，然后通过优化工艺参数，将风险等级降低，从而使生产工艺风险可控，持续稳定。而失效模式与效应分析（FMEA），就像是给工艺参数做“风险体检”的好帮手。通过计算风险优先级数（RPN = 严重性 × 发生率 × 可探测性），能把参数的风险清晰量化。这里的严重性（S），是依据参数偏差对药品质量影响程度打分，1 分代表影响很轻微，10 分那就是能造成严重后果；发生率（O）则是基于生产中参数出现偏差的可能性，从 1（极低）到 10（极高）；可探测性（D）反映在生产过程中检测参数的难易，1 分极易检测，10 分极难检测。
我们针对冻干工艺参数中预冻温度、升华干燥温度、真空度、解析干燥温度等四个常用参数进行评估，冻干参数风险等级评估结果如表1：
表1-冻干参数风险等级评估
| 工艺参数 | 严重性（S） | 发生率（O） | 可探测性（D） | RPN | 风险等级 |
|---|---|---|---|---|---|
| 预冻温度 | 8 | 6 | 4 | 192 | 高风险 |
| 升华干燥温度 | 6 | 2 | 3 | 36 | 中风险 |
| 真空度 | 7 | 6 | 3 | 126 | 高风险 |
| 解析干燥温度 | 5 | 1 | 4 | 20 | 低风险 |
注：
低风险是 RPN ≤ 20；中风险是 20 < RPN ≤ 40；高风险是 RPN > 40。
从表中可以看出，预冻温度（RPN = 192）和真空度（RPN = 126）属于高风险参数，后续需重点关注。
02 正交实验设计与数据分析的实操要点
2.1 实验设计：精心布局
正交实验设计是优化工艺参数的关键一步。我们采用 L9（34）正交表，四个因素对成品关键质量属性含水量和生物活性的影响进行考察，每个因素设三个水平进行考察。具体设置如下：
（1）预冻温度（A）：-40℃、-30℃、-20℃；
（2）升华干燥温度（B）：-20℃、-10℃、0℃；
（3）真空度（C）：10 Pa、20 Pa、30 Pa；
（4）解析干燥温度（D）：20℃、30℃、40℃。
为了让实验结果更可靠，每个实验条件我都重复做了 5 次。工艺参数和对应的药品含水量、生物活性检测结果如下（以下是多次实验后的平均值）表2：
表2-各实验的药品含水量和生物活性检测结果
| 实验号 | A (°C) | B (°C) | C (Pa) | D (°C) | 含水量 (%) | 生物活性 (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | -40 | -20 | 10 | 20 | 1.52 | 92.8 |
| 2 | -40 | -10 | 20 | 30 | 1.81 | 90.3 |
| 3 | -40 | 0 | 30 | 40 | 2.23 | 84.8 |
| 4 | -30 | -20 | 20 | 40 | 1.18 | 95.2 |
| 5 | -30 | -10 | 30 | 20 | 1.43 | 91.9 |
| 6 | -30 | 0 | 10 | 30 | 1.61 | 87.7 |
| 7 | -20 | -20 | 30 | 30 | 0.58 | 98.1 |
| 8 | -20 | -10 | 10 | 40 | 0.92 | 96.3 |
| 9 | -20 | 0 | 20 | 20 | 1.09 | 90.8 |
2.2 Minitab 数据分析：深挖数据价值
（1）方差分析（ANOVA）：以含水量作为响应变量，在 Minitab 软件操作时，录入实验数据，保证各因素和响应变量的列对应准确。然后把“含水量”设为响应变量，把“预冻温度（A）”“升华干燥温度（B）”“真空度（C）”“解析干燥温度（D）”设为因子，确保模型涵盖所有主效应项，最后点击“确定”，分析结果详见表3：
表3-实验数据的方差分析结果
| 来源 | 自由度 | Adj SS | Adj MS | F 值 | P 值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 模型 | 4 | 1.94393 | 0.48598 | 139.96 | 0.000 |
| 线性 | 4 | 1.94393 | 0.48598 | 139.96 | 0.000 |
| A (°C) | 1 | 1.47015 | 1.47015 | 423.40 | 0.000 |
| B (°C) | 1 | 0.45375 | 0.45375 | 130.68 | 0.000 |
| G (Pa) | 1 | 0.00602 | 0.00602 | 1.73 | 0.258 |
| D (°C) | 1 | 0.01402 | 0.01402 | 4.04 | 0.115 |
| 误差 | 4 | 0.01389 | 0.00347 | - | - |
| 合计 | 8 | 1.95782 | - | - | - |
结果显示，预冻温度（A）和升华干燥温度（B）对含水量的影响有统计学显著性（P<0.05），而真空度（Pa）和解析干燥温度（D）对含水量影响不显著（P>0.05）。因此在实际生产中，我们要重点关注A和B两个因素。
（2）主效应图：
图1-含水量的主效应图
主效应图（图 1）：以含水量为例进行分析，在 Minitab 中选择“统计> DOE > 因子 > 分析因子设计”，设置好响应变量和因子后，点击“因子”按钮勾选“因子图”。如图所示，预冻温度升高（-40℃→-20℃）和升华干燥温度降低（0℃→-20℃），都能显著降低含水量；而真空度升高（10Pa→30 Pa）和解析干燥温度升高（20℃→-40℃），含水量只是略微增加。比如说升华干燥温度从0℃降到-20℃，含水量下降趋势明显，这是因为低温能让冰晶结构更牢固有利于升华，从而降低药品含水量；真空度从 30 Pa 降到 10 Pa，含水量也有降低趋势，说明低真空环境更有利于冰晶升华。
图2-含水量与真空度和预冻温度的等值线图
等值线图（图 2）：首先点击“分析因子设计”对话框的“图形”，然后在选项里勾选“等值线图”，把预冻温度和真空度分别设为X轴和Y轴。生成的等值线图是通过颜色梯度展示含水量的分布。当预冻温度A = -20℃、真空度 C = 10 Pa 时，药品的含水量最低。预冻温度和真空度有明显的协同效应，共同影响药品的含水量。
2.3 参数优化与验证：收获成果
图3-软件针对含水量和生物活性的优化处理
综合冻干工艺参数对含水量和生物活性的影响，如图3，我们得出最优参数组合：A = -20℃，B = -20℃，C = 30 Pa，D = 40℃。为了验证这个组合的可靠性，我们又做了 10 次验证实验，结果如下：
（1）含水量：0.61±0.03%（相较于初始工艺降低了 60% 左右）；
（2）生物活性：97.8±0.7%（提升了 5.4% 左右）；
（3）RPN 值：预冻温度从192 降至 40，真空度从 126 降至 15。
药品的含水量稳定在 0.61% 左右，生物活性维持在 97.8% 左右，风险优先级数大幅降低，提升了药品质量。
03 更新后的风险评估：新的视角
在完成参数优化后，更新工艺参数的风险等级评估，结果如表4：
表4-更新后的工艺参数风险等级评估
| 工艺参数 | 严重性（S） | 发生率（O） | 可探测性（D） | RPN | 风险等级 |
|---|---|---|---|---|---|
| 预冻温度 | 5 | 2 | 4 | 40 | 中风险 |
| 升华干燥温度 | 6 | 1 | 3 | 18 | 低风险 |
| 真空度 | 5 | 1 | 3 | 15 | 低风险 |
| 解析干燥温度 | 5 | 1 | 4 | 20 | 低风险 |
04 总结
回顾整个冻干工艺研究中，关键参数真空度对药品质量影响重大，在实际生产时需控制在10 Pa以下，这样能保证药品水分充分升华，避免干燥不足、结构受损等问题。预冻温度与真空度的协同作用，可降低药品含水量，合理的预冻温度形成的冰晶结构有利于水分升华。通过优化四个冻干参数的组合，高风险工艺参数的 RPN 值降低 70% 以上，大幅降低风险，提高冻干工艺的稳定性。希望这些经验能助力同行提升冻干药品的质量。
来源：注册圈
