预灌封注射器又称为预充式注射器，于1984年由美国BD公司研发，而后被市场熟悉被接受，并广泛应用于细胞因子、疫苗、多肽等生物制品。根据CDE原辅包登记信息数据显示，预灌封注射器组合件国外厂家主要有：BD(碧迪)、GerresheimerBuende GmbH(格雷斯海姆)、SCHOTT Schweiz AG(肖特)、West Pharmaceutical Service(西氏)、泰尔茂株式会社等；国内厂家主要有山东威高普瑞、山东永聚、江苏华兰、山东药玻等企业，预灌封产品作为近年来新型药包材，发展空间巨大。

预灌封注射器的类型主要为带固定针头和无固定针头两种，无固定针头又分为锥头式和螺旋头式。预灌封注射器关键组合件包括针筒（玻璃、COC/COP）、注射针（不锈钢）、活塞（卤化丁基橡胶）、护帽（聚丙烯）、推杆（聚苯乙烯）组成，在欧美国家还要求配备防意外针刺伤害的安全装置，此外还有双腔注射器。国际上预灌封注射器主要执行的技术标准为ISO-11040系列标准。

预灌封系统结构和材料的多样性决定了药学研究的复杂性，下文主要和大家分享预灌封注射器产品药学研发过程中需要关注的几点：

 

1、 气泡留置

预灌封注射器在灌装过程中会产生气泡，在一部分预灌封注射剂（如依诺肝素钠、重组人粒细胞刺激因子、COPAXONE）说明书（图1）中明确提到注射前无需排出注射器中的空气，该空气柱可以起到减少无效腔残留实现精准给药、预防拔针时的药液回渗、减少注射部位疼痛刺激等，该技术多适用于微量、贵重或具有一定刺激性药品，空气柱的高度则需要参考原研产品，综合制剂可注射剂量以及空气进入安全用量进行考虑。但需要注意的是对于空气敏感的药物，则应该尽量减少空气残留，根据产品的实际情况而定确保产品安全有效。

 

2、灭菌/运输过程中的柱塞移动

在终端灭菌或运输过程中，预灌封注射剂遭受环境压力或外力碰撞，柱塞会发生移动，一旦柱塞移入非无菌区域，返回时会污染内容物，使得产品的无菌性面临挑战。在药学研究中，应考虑柱塞移动的可接受范围，并进行验证以避免后期发补，可通过降低终端灭菌过程中的压力差，或者通过控制柱塞高度以减少柱塞的移动。

 

3、 松脱力及滑动力

滑动性能影响医护人员的操作、患者的给药依从性以及给药剂量的精度，所以在产品开发中应制定合适的松脱力及滑动力的标准，YBB00112004中对硼硅玻璃的预灌封注射器的滑动性能做了要求（见图2），对其他材质的注射器可根据厂家内控标准及产品的性质、查阅文献综合考量而定。

图2

 

4、 不溶性微粒

预灌封注射器针筒和柱塞表面规划处理用到的聚二甲基硅氧烷也称为硅酮流体，这种流体以硅油或水包油乳液的形式存在，其会迁移至药液中从而产生不溶性微粒，从而导致产品在货架期内不溶性微粒或者可见异物指标不合格，尤其对于眼科用药制剂更应关注该问题，或采用无硅油预灌封注射器。

 

5、 药物处方因素对预灌封注射器功能的影响

研究过程中还应注意辅料、pH、表面活性剂对预灌封注射器功能的影响，配方辅料（如醋酸盐、组氨酸缓冲液）和 pH 值（4.5-5）会影响硅油润滑剂结构，导致预灌封玻璃注射器的滑动力升高，加速储存（如 40℃）下滑动力变化显著，冷藏储存（6个月）变化不明显；几种表面活性剂P188、P407、PS80、麦芽糖苷对预灌封注射器功能的影响，滑动力数据见图3 ，表面活性剂聚山梨酯80在40℃条件下会显著升高滑动力，泊洛沙姆188在维持注射器功能稳定性上优于其他非离子表面活性剂。

 

6、相容性研究

6.1 可提取物研究

主要关注针筒及密封弹性体，对于玻璃材质预灌封注射器，应关注金属离子的浸出情况，如硅、硼、铝等元素；COP/COC注射器需关注单体、引发剂、残留物、降解产物及添加剂的溶出，并根据特定塑料的组成信息重点研究抗氧化剂、增塑剂和稳定剂，若外层有油墨或者粘贴标签，还应该关注油墨、粘合剂的迁移；弹性体密封件（护帽、柱塞）应需关注亚硝胺、多环芳烃和邻苯二甲酸盐的检测，根据特定橡胶的成分信息，还需研究抗氧化剂、硫化剂、硫化促进剂、硫化活化剂、增强剂、增塑剂、着色剂等。

其他方面还应关注硅油、钨、紫外固化粘合剂单体的残留；2025版药典四部中也新增了关于预灌封注射器钨溶出量、硅油量测定法。部分预灌封注射器组合件会进行硅化处理，即用聚二甲基硅氧烷对表面进行处理，硅油可以减少针头刺入时的摩擦、柱塞与针筒之间的润滑作用，所以应关注硅油的影响，避免生物制品与硅油接触产生聚集；钨主要来源于钨探针在制作注射器流体通道时，插入加热玻璃后可能会发生残留，蛋白质溶液接触钨残留（如真空放置柱塞时溶液流入流体通道）会形成聚集体，促红细胞生成素 α、单克隆抗体等均受影响；预固定针头通过紫外线固化粘合剂固定，药物可能与粘合剂或其提取物发生相互作用，影响药品稳定性。

6.2 迁移和吸附

检测应根据药品标准进行，并根据研究对象增加适当检测项目，如 pH 值、澄清度、颜色、可见异物、不溶性颗粒、重金属、紫外吸收剂、抗氧化剂、防腐剂、有关物质和含量等，并在稳定性实验中持续关注增加相应潜在目标浸出物的检测指标 ，同时开展必要的安全性分析。

 

7、 密封性

2025版药典《4041 预灌封注射器器组件密封性检查法》将护帽与套筒密封性和活塞与套筒密封性分成了两个试验方法，且对两种测试方法有了明确要求，这也体现了预灌封注射器的密封性对于产品开发的重要性。但对于最终产品，药学研究过程中还要根据《无菌药品包装系统密封性指导原则》对制剂进行系统密封性监测，并覆盖产品全生命周期。

总之，在进行预灌封产品开发时，应综合预灌封注射器和药物的种类和性质，确保产品的安全性和有效性。

 

参考文献：

[1] Wang T, Richard CA, Dong X, Shi GH. Impact of Surfactants on the Functionality of Prefilled Syringes. J Pharm Sci. 2020 Nov;109(11):3413-3422. doi: 10.1016/j.xphs.2020.07.033. Epub 2020 Aug 6. PMID: 32771345.

[2]Makwana S, Basu B, Makasana Y, Dharamsi A. Prefilled syringes: An innovation in parenteral packaging. Int J Pharm Investig. 2011 Oct;1(4):200-6. doi: 10.4103/2230-973X.93004. PMID: 23071944; PMCID: PMC3465144.

[3] Chena C, Jin Y, Cai Z, et al. Concerns and Safety Evaluation Indicators for Compatibility Study of Injections with Prefilled Syringe[J]. CURRENT ANALYTICAL CHEMISTRY, 2024.

 

来源：药事纵横

关键词： 药学 预灌封产品 风险