通过现场梳理无菌制剂灌装区清洁消毒程序,将理论与实际操作相结合形成清洁消毒策略并开展培训。有效改善灌装区清洁消毒操作不明晰的现象,减少清洁消毒不彻底对灌装区环境的影响,更好地保障无菌制剂分装生产环境,进而保障无菌制剂质量安全。利用视频监控系统持续跟踪清洁消毒执行情况,持续优化清洁消毒程序。通过实施无菌制剂灌装区清洁消毒策略,实现有效有序全面地开展灌装区清洁消毒,保障灌装区环境卫生安全。无菌制剂灌装区清洁消毒策略能有效改善灌装区清洁消毒操作不明晰的问题,能更进一步保障无菌制剂分装生产环境。该策略的运行和完善是一个长久持续的过程,应以GMP为导向,动态、持续改进。

无菌制剂灌装区是对无菌制剂进行灌装和容器密封的高风险操作洁净区[1]。根据GMP对无菌制剂生产区域洁净级别的划分,灌装区分为A级洁净区和B级洁净区。无菌制剂在灌装区的A级洁净区内进行灌装和容器密封,其环境状态与无菌制剂生产质量安全密切相关[2]。调查分析发现,无菌药品生产的A级洁净区存在微生物污染情况,对无菌药品安全生产造成严重隐患[3]。无菌制剂灌装区环境关系到无菌制剂整个生产过程,成为影响无菌制剂无菌水平的重要因素。严格控制灌装区环境[4],避免微生物破坏生产环境,是所有无菌制剂生产企业都应密切关注的重点[5]。其次,灌装区每批次生产结束后的清洁消毒状态,也直接影响无菌制剂灌装和容器密封安全[6]。通过控制无菌制剂生产环境微生物,保障无菌制剂生产安全[7]。我国申请加入PIC/S,在GMP检查中对无菌制剂的生产环境也提出了更高要求[8]。因此,无菌制剂灌装区全面、有序的清洁消毒程序在风险控制和法规要求上面临着越来越多的挑战。

 

对灌装区的清洁消毒操作存在细节不明晰的问题,主要表现为:清洁消毒程序规定不详细,清洁消毒不全面、清洁消毒未遵循先上后下原则等。本文通过对本公司制剂分装车间灌装区开展现场清洁消毒程序梳理,使操作人员掌握全面清洁消毒理念及实际操作技能;利用视频监控系统持续跟踪清洁消毒程序执行情况,持续优化清洁消毒程序。旨在有效控制制剂分装车间无菌制剂灌装环境,保证灌装设备稳定运行,确保无菌制剂生产质量安全。

 

Part.01材料

无菌注射用水、1%84消毒液、0.1%新洁尔灭溶液及75%乙醇、杀孢子剂、一次性无尘布(用于A级)、粉色洁净抹布(用于B级)、预浸渍清洁消毒工具。

 

Part.02灌装区清洁消毒策略

1实施原则

依据首过空气(first air)气流方向[9],清洁消毒从最先接触初始气流的表面开始,避免在已清洁消毒后的表面上方进行,避免气流将污染带向已清洁消毒过的表面。清洁消毒指导顺序总体遵循从低污染风险区域到高污染风险区域的原则。

2实施方法

使用抹布清洁消毒:先用经无菌注射用水浸润的抹布进行表面清洁,去除表面残留物、颗粒等,再用消毒剂对抹布充分浸润后进行表面消毒,待消毒剂充分作用后,最后用无菌注射用水进行表面擦拭去除消毒剂残留。

擦拭时遵循以下规则:平整面擦拭采用单向长直线方式擦拭、不易清洁间隙采用止血钳夹住抹布擦拭、擦拭过程不断折叠无尘布。

使用预浸渍清洁消毒:先用预润湿无菌注射用水的拖布清除地面杂质,再用预润湿消毒剂的拖布擦拭,待消毒剂充分作用,最后用预润湿无菌注射用水的拖布擦拭,清除地面消毒剂残留。

地面清洁消毒时遵循以下规则:采用“S”型擦拭,且需根据房间布局选择对地面踩踏最少次数的方式进行清洁消毒。

3实施内容

清洁消毒范围:包含无菌制剂暴露的A级洁净区表面、A级送风的延展层流区表面、人员主要活动的B级洁净区表面以及灌装区地面组成,如图1所示。

清洁消毒次序:从高级别向低级别进行,首先是A级洁净区表面,其次是A级送风的延展层流区表面,然后是人员主要活动的B级洁净区表面,最后灌装区地面,清洁消毒顺序如图2所示。A级洁净区为限制进入屏障系统(RABS),由进瓶区、灌装压塞区、出瓶区3个区段组成。

 

Part.03持续优化清洁消毒程序

采取持续视频监控与培训的策略,对清洁消毒程序开展持续性优化。(1)持续视频监控:监控人员依据清洁消毒策略,通过视频监控系统开展全程生产监控,观察操作人员清洁消毒程序执行情况,与操作人员讨论分析,优化操作程序或实际操作步骤。(2)持续培训:对操作人员开展针对性培训和持续培训。确保操作人员掌握清洁消毒理论要求及实际操作程序。(3)持续优化:制定好无菌制剂灌装区清洁消毒策略,经过一段时间执行后,对持续监控与持续培训过程中发现的问题进行规范;对不合理部分进行持续性、可行性、合理性程序优化,以增强清洁效果的重现性和有效性。

 

Part.04结果

1清洁消毒有序开展

通过对分装车间灌装区清洁消毒程序梳理,实现有效规范操作人员遵循GMP,从低污染风险区域到高污染风险区域的原则开展全面清洁消毒工作。

2清洁消毒操作效率提升

通过对比梳理前后灌装间清洁消毒的用时,如图3所示。梳理完毕后,操作人员逐步熟悉掌握清洁消毒程序,操作顺序正确且一致,批清洁消毒用时逐步下降至63 min左右。与梳理前用时相当,且清洁消毒全覆盖,操作规范一致。

3环境监测及设备运行稳定

按照完善后的清洁消毒程序每批次生产结束后对灌装间进行轻缓有序的清洁消毒,灌装间环境监测结果均符合要求,无不良趋势,表明在此清洁消毒程序和规范操作下,灌装间环境风险可控。

 

Part.05结语

无菌制剂灌装区是无菌制剂分装和容器密封的高风险操作,其环境状态直接影响无菌制剂生产安全。因此无菌制剂灌装区生产结束后,全面彻底的清洁消毒是保障无菌制剂质量安全的重要组成部分。本公司制剂分装车间灌装区于2023年12月—2024年11月持续执行良好规范的清洁消毒程序,实践表明良好的清洁消毒策略对保障无菌制剂质量安全具有积极促进作用。

 

参考文献

[ 1 ] 药品生产质量管理规范(2010 年修订) [ S]. 卫生部令第 79 号,2011.

[ 2 ] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心. 药品

GMP 指南:无菌制剂[M]. 2 版. 北京:中国健康传媒集团,中国医药科技出版社,2023.

[ 3 ] 范一灵,冯震,钟玮,等. 无菌药品生产企业核心区微生物污染调查与分析[ J]. 中国药事,2014,28( 6):586590. 　

[ 4 ] 王桢文,高杨. 影响无菌制剂无菌保证水平的因素[ J].世界最新医学信息文摘,2017,17(21):164.

[ 5 ] 汤新疆. 无菌制剂无菌水平的影响因素分析[ J]. 化工设计通讯,2019,45(1):206.

[ 6 ] 康晓霞. 关于药品生产结束后“清场”问题的探讨[ J].流程工业,2023(4):16 18.

[ 7 ] 韩峰,刘丽艳,张剑,等. 浅谈药厂设备的清洗管理方案[J]. 清洗世界,2020,35(12):81 82.

[ 8 ] 李年苏,梁毅. 从 PIC / S 备忘录看共用设施的交叉污染[J]. 中南药学,2019,17(3):462 464.

[ 9 ] 颜若曦. “ PIC / S 生物技术检查备忘录” 分析与探讨[J]. 中国药物评价,2023,40(6):537 540.

 

来源：Internet

关键词： 无菌制剂灌装区 清洁消毒