在药品研发和生产领域，包装材料可不只是用来装药品的，它更是保障药品质量安全的重要防线。按照《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，药品和包装材料的相容性研究得覆盖药品的整个生命周期，要保证两者在物理、化学、生物等方面都能稳定匹配。最近，一家制药企业在一款创新注射剂产品做稳定性考察时，就因为包装材料相容性的问题，出现了质量异常。好在通过多个部门一起调查和系统整改，最终成功化解了潜在风险。下面就来详细剖析一下这个事件，给行业提供一些实用的经验。

一事件背景与异常初现

有一家企业研发的靶向抗肿瘤注射剂，用的是玻璃管制注射剂瓶搭配溴化丁基橡胶塞作为包装系统。在加速稳定性试验（40℃±2℃，RH 75%±5% ）进行到第3个月检测的时候，质量控制部门发现好多批次的样品出现了三个问题：

1. 可见异物激增：在显微镜下能看到大量不规则的絮状沉淀；

2. pH值偏移：有些样品的pH值从一开始的6.5变到了5.8，超出了5.5 - 7.0的标准范围；

3. 未知杂质峰：用高效液相色谱检测出了3个新的杂质峰，虽然总含量没有超过药典规定的限度，但和0月的数据比起来，增长了120%。

质量部门马上启动了OOS（超标结果）调查程序，暂停这批产品放行，还对留样以及同一批次的包装材料进行追溯检测。结果发现，奇怪的是，只有供应商C提供的橡胶塞批次出现了这种异常现象，其他供应商的产品都没这问题，所以初步判断包装材料就是风险源头。

二多维溯源：抽丝剥茧找根本原因

企业迅速成立了一个调查小组，成员包括研发、质量、采购、供应商管理、设备工程等多个部门的专家。大家综合用鱼骨图、5Why分析法还有FMEA（失效模式分析）工具，从材料、工艺、管理等多个角度进行深入排查。

1. 包装材料质量缺陷

原料替换没通知：经过对供应商审计发现，出事的这批橡胶塞生产时，丁基橡胶原料的供应商从A厂换成了B厂，而且硫化剂种类也从传统的硫磺体系改成了新型过氧化物体系。供应商就简单发了封邮件告知，根本没提供变更验证资料。

工艺参数失控：到现场核查发现，供应商在硫化工艺环节，把温度从160℃提高到了175℃，时间从15分钟缩短到了8分钟，这就导致橡胶塞表面交联度不正常，可提取物明显增多。

2. 供应商管理体系漏洞

审计走过场：企业这三年对供应商C只做了文件审计，都没去现场核查工艺，所以根本没发现供应商的生产车间洁净级别从D级降到了未评级状态，存在微生物污染的风险。

变更控制失效：供应商没按照合同约定走重大变更审批流程，企业这边也没建立供应商变更预警机制，结果原料替换、工艺调整这些关键信息过了3个月才被发现。

3. 企业内部流程缺陷

研发验证不充分：产品研发阶段，对橡胶塞只做了密封性、穿刺力等物理性能测试，根本没开展可提取物（E&L）研究，更别说模拟极端条件下的迁移风险评估了。

检测技术有限：现有的实验室就只有常规的HPLC设备，没有高分辨质谱（HRMS）等先进仪器，没办法准确鉴定未知杂质的结构，导致风险识别晚了。

留样管理混乱：包装材料留样没有按批次分开存放，而且也没记录供应商变更信息，所以没办法快速查到问题批次的原始质量数据。

 

三系统性整改：从危机应对到长效防控

1. 紧急处置措施

产品全链路把控：召回所有用了问题橡胶塞的产品，封存库存的包装材料；委托第三方实验室用GC - MS、ICP - MS等设备，对产品里的金属离子、挥发性有机物等12类可能有风险的物质进行全面筛查。

更换包装材料：赶紧启用备用供应商D的橡胶塞，把库存产品的包装换了；同时把稳定性考察周期延长到6个月，增加检测频率，每周检测1次。

补充验证研究：对新批次包装材料进行全面的相容性研究，包括：

可提取物研究：用热浸提、顶空进样等方法模拟极端条件；

迁移物研究：通过加速试验和长期试验验证迁移规律；

吸附性考察：评估橡胶塞对主要成分的吸附损耗。

2. 长效预防机制建设

供应商管理体系升级

分级动态管理：把供应商分成战略级、重点级、普通级，对战略级供应商每个季度去现场审计，重点盯着原料来源、工艺参数、变更控制这些环节。

数字化协同平台：搭建供应商管理系统（SRM），让变更申请、审批、验证这些流程都在线上进行，关键变更能自动触发企业内部的风险评估流程。

研发质量管理强化

标准流程重构：修订《包装材料相容性研究管理规程》，要求立项阶段就得明确研究方案，必须开展E&L研究，还要建立包装材料预筛选数据库。

技术能力提升：引入高分辨质谱仪、差示扫描量热仪（DSC）等设备，组建专业的E&L研究团队，定期进行技术培训，和外部先进水平对标。

质量控制体系完善

检测能力拓展：新增包装材料红外光谱鉴别、热重分析等检测项目，把可提取物检测周期从一年一次改成一季度一次。

留样标准化管理：建立包装材料电子留样库，把供应商信息、检测报告、变更记录等数据关联起来，实现一键就能追溯。

 

四经验启示与行业思考

这次包装材料相容性异常事件虽然没造成太大损失，但还是暴露了企业在供应链管理、研发验证、质量检测这些环节存在系统性的不足。总结整个处置过程，有三点关键经验值得行业参考：

1. 构建全生命周期管控体系：把包装材料管理从单纯的“到货检验”，扩展到“源头预防+ 过程监控+ 持续改进”，覆盖从选供应商、工艺变更到产品退市的整个流程。

2. 强化技术赋能与数据驱动：借助先进的检测设备和数字化管理系统，早点发现风险并且精准管控，别光凭经验做决策。

3. 推动跨部门深度协同：成立由研发、质量、采购、供应链组成的包装材料管理委员会，定期做风险评估和应急演练，提高整体应对能力。

药品包装材料的质量安全可不是小事，一点小疏忽都可能引发严重后果。以后，医药企业得用更严谨的态度、更科学的方法、更完善的体系，来筑牢药品质量安全的屏障，切实保障老百姓用药安全。这次事件也给整个行业提了个醒：只有不断完善质量风险管理体系，才能在复杂多变的市场环境里稳稳地发展。

 

来源：智药公会

关键词： 药品 包装材料 相容性测试