近期群中有同行朋友讨论到一个关于原料药生产溶剂套用问题：
问题：已上市化学原料药，想在前面的步骤中增加溶剂的回收套用，回收溶剂与新鲜溶剂质量标准一致，原料药质量不降低。这个变更可以报省局吗？
答：商业化原料药生产，需尽最大可能节省生产成本，其中回收溶剂套用也是其中一个方式。回收溶剂使用的变更级别会有两种，第一种是备案，另外一种是补充申请。参考上市后原料药变更问答和上市后变更技术指南，回收溶剂套用的影响，可以从对后继步骤中间体及原料药的质量影响进行评估，以及套用溶剂本身的质量标准是否变更来进行评估。套用溶剂的使用，根据其是否在最后一步精制中使用，或对原料药的杂质谱产生显著影响或引用基因毒性杂质，或套用溶剂未经验证使用，或者套用次数超过5次以上，一般需要报重大变更，得到批准方可使用。如参考上市后变更指南，进行套用溶剂的3批验证，确保原料药的质量与变更前的一致，对比杂质谱，粒度，晶型等关键质量数据，同时进行稳定性研究，确保原料药的稳定性可控。同时对比一批制剂的溶出曲线，确认变更后的制剂溶出是可比的。使用以上验证数据，研究数据，及最大的回收套用次数研究，可与省局进行沟通该变更的级别，进行备案。
下面精选近期交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。
问题1：有个原料的性状要求由白色或类白色粉末修改成白色或类白色结晶性粉末，需要省院复核吗？我们做了XRPD的表征确证，还需要省所复核吗？
答：评估一下该变更的变更等级，重大是需要复核的，中等或微小可以不需要。
问题2：平台登记的辅料是有药典各论的都必须要符合药典各论吗？
答：国产辅料通常会直接执行中国药典四部各论标准，进口药用辅料原则上也需要符合中国药典四部各论标准。否则关联审评时往往会被发补，甚至被要求联系中检院注册检验，很拖延关联制剂的获批进度。
问题3：中国DMF登记的时候，如果同一原料药合成路线一致，只有最后一步干燥工艺不同，可以按两个DMF号分别登记吗？
答：可以，最后一步工艺和质量标准不同，对制剂的质量影响不同。
问题4：请问原料药发补有没有涉及药典通则方法要求做方法学验证的，比如钡盐、铁盐、重金属、氯化物等，验证了什么内容呢？
答：理化测试不需要，但是如果使用ICP或者AAS，就需要进行验证。
问题5：我们买了别的企业的一个产品，那个产品已经完成III期了，现在是我们公司作为申请人要去报上市申请，这种算是变更申请人吧，还需要走补充申请吗？
答：IND和NDA是两个独立事项，两个独立的行政许可，你们直接以自己的名义申报就行。
问题6：在国内，临床试验转让给其他公司，是要走补充申请吗？
答：临床试验期间只能合并其他变更事项补充申请，只变更holder的话目前只能在临床试验登记平台上去转让。
问题7：中间产品的检验方法学需要做确认或验证吗？
答：所有检验样品“质”的变化，或者仪器、样品溶剂、处理方法等等变了，理论上都需要做验证或者确认。
问题8：口服固体制剂3期临床辅料需要全检吗？
答：个人经历的国内NDA 没做，进口NDA的做了。
问题9：有个注射液，原研的文献中有写API过量投料，但是文献中没有明确的过量投料量。我们的仿制注射液中也需要API过量投料，对于这种情况的话。我们需要注意做哪些研究，过量投料的量，可以被CDE认可呢？
答：过量投料如果和原研一致，会被认可。
问题10：请问现在市场上的，雾化吸入剂，液体的都会过量灌装吗？
答：看参比解析，一般都会多一些，对于创新药那，需要看有没有雾化残留和设备灌装精度去设计过量灌装了。
NDA相关问题
问题11：已上市化学原料药，想在前面的步骤中增加溶剂的回收套用，回收溶剂与新鲜溶剂质量标准一致，原料药质量不降低。这个变更可以报省里吗？
答：是否可以报中等变更需要详细的研究数据，然后与省局进行沟通交流确认变更等级，通常是需要有验证的数据支持这个回收套用。
问题12：已获批的进口辅料，质量标准限度放宽，是要报补充申请吗？
答：制剂生产使用的药用辅料应符合国家药品监督管理部门的有关规定，以及2025年版《中国药典》通则0251药用辅料的有关要求。对于声称符合《中国药典》的药用辅料必须符合《中国药典》的相应标准，如本版药典收载的药用辅料标准不能满足某一制剂的需求，或本版药典尚未收载某一药用辅料标准，在制剂研发和上市后变更研究中可选择适宜的药用辅料，并制定相应的标准。药用辅料企业为符合2025年版《中国药典》要求而进行的药用辅料标准变更，仅涉及变更药用辅料标准且该标准满足《中国药典》要求的，可将更新的药用辅料标准在年报中体现，年报中应包括更新后的标准全文和标准编号，以及必要的验证数据和自检报告等，及时通知相关药品上市许可持有人。药品上市许可持有人应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，并按照《关于实施2025年版〈中华人民共和国药典〉有关事宜的公告》和关联审评的有关要求执行。
问题13：对于地产的原料药，如果未微粉化的原料药在A厂生产，登记状态A，现在拟增加微粉化工艺并且微粉化在另一个城市的B厂生产，A和B属于同一个集团，这叫做分段生产吗？中国药监局允许这样吗？
答：国产原料药新增微粉化工艺，正常省局不会同意，会要求报CDE。主要是工艺增加微粉化，还会涉及质量标准增订粒径分布，这就触发注册检验。
问题14：一款口服溶液制剂现有15ml/袋的包装，要新增加3个包装规格：100ml/瓶，200ml/瓶包装，5ml/袋。已咨询省局，要按照重大变更走补充申请，请问在补充申请时是每个规格1个登记号还是3个规格共用1个登记号？
答：申请号是可以共用的，如果是共用申报资料的话。但是3个规格，肯定是3个申请表，3个受理号。
问题15：一个创新药（口服胶囊剂）计划生产三期临床试验用样品，但是评估原料药用量后发现有一个规格的批次批量只能到9万粒，进入3期前的沟通会议上拟定的批量是十万粒，我们是制剂的委托生产方，MAH不想再多生产一批原料药来补缺，想通过在投料前发起变更来控制，并且验证三批仍按照10万粒的批量来生产，不改变生产文件。想问下从合规性来看，这样可行吗？
答：主要是需要GMP的生产批记录需要变更。沟通会议的只是拟定批量，可以有变化。临床批量是允许变化，内部做好记录，并对比好质量。
问题16：通过备案形式获得上市后药品延长效期时，需要递交的是稳定性数据（通常检项少于全检相），还是该稳定性样品的全检数据？
答：报的效期节点按照注册标准全检；注射液的话还要包材相容性的稳定性数据。
问题17：现在做注册标准变更申请，还可以用CDE在2014年发的这个模板去报吗？
答：应该按照上市后变更的资料要求去报，但是你里面具体想怎么写没有要求，只要不缺少上市后变更要求的资料就行。
问题18：交NDA时的包装标签如果只交黑白设计稿，没加logo和注册商标就批准了，批准后企业可以自行添加logo、商标和设计彩色样稿吗？需要再交个包装标签备案吗？
答：可以年报注册。
问题19：效期延长，提供稳定性数据，申报时提交的数据还需要一并提交吗？同时发补了两个杂质，原有关物质的方法可以有效检测，故没有定入标准，发补的时候其中有稳定性到期的样品检测，把两个杂质当成已知杂质统计了，后面是不是按标准统计即可？
答：有效期延长是备案事项，就按照批准标准结合通则9001做就行。
问题20：状态为I的原料，要变更质量标准，如何操作？
答：变不了。受理了就被视为进入审评程序，就不能更新了。
来源：文亮频道
关键词：
原料药
回收溶剂
