引言：借问酒家何处有？
药企在上报过量灌装的品种时，审评老师大体会问（1）过量灌装的合理性，（2）过量灌装的量制定的合理性，（3）结合临床用法及本品和参比制剂注射液、注射用无菌粉末（复溶后）抽取情况予以说明，审评老师的灵魂三问直击化学仿制药注射剂过量灌装的本质，令对化学仿制药注射剂过量灌装缺乏科学性、合理性研究的药企手足无措。
本文依据（1）2020年5月CDE发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中关于过量灌装的阐述“如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。”（2）2023年9月CDE发布的《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》及本人在实际工作中的实践经验并结合实例对化学仿制药注射剂过量灌装进行较为系统的思考，不当之处还请业内同行予以探讨补充。
1.1注射液
某注射液规格为10ml：50mg；
（1）药液浓度
注射液的药液浓度为5mg/ml；
（2）可抽取体积
注射液及注射用浓溶液照《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）项下装量方法进行检查，即为可抽取体积，操作如下：
供试品标示装量不大于2ml者，取供试品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供试品3支（瓶）。开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后缓慢连续地注入经标化的量入式量筒内（量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%，不排尽针头中的液体），在室温下检视。每支（瓶）的装量均不得少于其标示装量。
（3）绝对体积
采用重量除以相对密度计算装量，即为绝对体积，操作如下：
取供试品5个（50ml以上者3个），除去外盖和标签，容器外壁用适宜的方法清洁并干燥，分别精密称定重量，除去内容物，容器用适宜的溶剂洗净并干燥，再分别精密称定空容器的重量，求出每个容器内容物的重量与平均重量，采用平均重量除以相对密度计算绝对体积。
1.2注射用无菌粉末
某注射用无菌粉末规格为0.2g；
（1）冻干前药液体积
沿冻干块状物的瓶壁做标记，除去内容物，容器用适宜的溶剂洗净并干燥，加入注射用水至标记处，采用注射用水重量除以相对密度计算冻干前药液体积。
（2）可抽取体积
根据参比制剂说明书的用法，加入说明书中规定的溶剂将样品进行复溶，采用“1.1注射液项下（2）可抽取体积”，检测出样品可抽取体积。
（3）绝对体积
利用总药量除以浓度计算出样品绝对体积。
（4）可抽取总药量
检测出药液浓度，药液浓度乘于可抽取体积，即为可抽取总药量。
（5）绝对总药量
整瓶溶解，检测出绝对总药量。
2、说明书分析（药液残留）
2.1注射液
（1）重点关注的信息
药品名称：XX注射液
规格：10ml：50mg
用法用量：①静脉注射；②临用时把本品加到5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注。
包装：安瓿包装，10支/小盒
（2）信息分析
①药品实际使用
医护人员在操作时默认使用规定的注射器抽取注射液直接静脉注射至患者体内或将其加入到5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注至患者体内的量为10ml（50mg）。
②药液残留
静脉注射：安瓿瓶+注射器（包括针头）
静脉滴注：安瓿瓶+注射器（包括针头）+葡萄糖注射液瓶及输注系统
（3）特殊情况分析
①预充式注射剂
预充式注射剂残留：预充式注射器（包括针头）
②未完全使用
单个制剂未完全使用，药液残留：注射器（包括针头）
2.2注射用无菌粉末
（1）重点关注的信息
药品名称：注射用XX
规格：0.2g
用法用量：①静脉注射，加入 5ml 注射用水溶解本品；②静脉滴注，将本品溶解于 250ml 生理盐水或 5%葡萄糖溶液中使用。
包装：中硼硅玻璃管制注射剂瓶包装，5支/盒
（2）信息分析
①药品实际使用
医护人员在操作时默认使用规定的注射器抽取5ml溶剂（注射用水）复溶本品直接静脉注射至患者体内或使用规定的注射器抽取5ml溶剂（生理盐水或 5%葡萄糖）复溶本品，再将其抽取出来打回生理盐水或5%葡萄糖注射液中配制成250ml药液静脉滴注至患者体内的量为0.2g。
②药液残留
静脉注射：西林瓶+注射器（包括针头）
静脉滴注：西林瓶+注射器（包括针头）+生理盐水或葡萄糖注射液瓶及输注系统
（3）特殊情况分析
①双腔预充针
双腔预充针残留：双腔式瓶（包括针头）
②未完全使用
单个制剂未完全使用，药液残留：注射器（包括针头）
3、参比制剂研究
3.1注射液
（1）说明书分析
规格：10ml：50mg
用法用量：①静脉注射
（2）装量检测
采用“1、装量检测方法分析1.1注射液”，检测多批参比制剂的装量相关参数，为化学仿制药注射剂装量提供依据。
3.2注射用无菌粉末
（1）说明书分析
规格：0.2g
用法用量：静脉注射，加入 5ml 注射用水溶解本品；
（2）装量检测
采用“1、装量检测方法分析1.2注射用无菌粉末”，检测多批参比制剂的装量相关参数，为化学仿制药注射剂装量提供依据。
4、包材分析
4.1安瓿瓶
安瓿瓶是指一种可熔封的硬质玻璃容器，常用于存放注射用的药物以及疫苗、血清等。
（1）优点
①药液残留较西林瓶少；
②熔点较低、易于熔封；
③化学稳定性高，不改变溶液的PH值；
④价格便宜，使用成本低；
（2）缺点
①开启安瓿时易将瓶头打碎，导致医务人员受伤；
②开启安瓿时使用砂轮产生的微粒也会导致药液污染；
③开启安瓿时易将玻璃碎屑落入药液中造成污染，较小的玻璃碎屑输注至患者体内，引发安全性风险；
由于安瓿瓶容易引发患者的安全性风险，为提高产品质量，保障患者收益，使用塑料安瓿瓶和西林瓶替代玻璃安瓿瓶正在成为趋势。
4.2西林瓶（瓶塞盖系统）
西林瓶，又称：硼硅玻璃或钠钙玻璃管制（模制)注射剂瓶，是一种胶塞和铝塑组合盖封口的瓶子，一般用做疫苗、生物制剂、粉针剂、冻干等药品的包装。
（1）优点
①西林瓶具有成熟的生产工艺和优良的物理性能，能够有效的保护药品的安全性和有效性；
②瓶塞盖系统的密封性能良好，能够有效地防止空气、水分和异物的侵入，能够有效的保护药品质量的稳定；
（2）缺点
①药液残留较安瓿瓶多；
②西林瓶为玻璃制品，在运输和使用时应避免瓶子破裂或者出现其他安全性问题；
③瓶塞盖系统在使用时胶塞易产生穿刺落屑，引发安全性风险；
由于瓶塞盖系统用途广泛（注射液、注射用无菌粉末），穿刺落屑可通过调整胶塞配方工艺控制，逐渐成为药品的主要包装形式。
4.3预装式注射器
预装式注射器是一种已经预装了药物或疫苗的注射器，通常由外壳、注射器、针头和活塞组成。
（1）优点
①使用方便，预装式注射器可以在任何地方使用，不需要使用注射器抽取，适用于急救以及周期用药（如糖尿病患者使用笔式胰岛素）。
②安全性高，避免了安瓿瓶的玻屑和西林瓶系统的穿刺落屑；
③避免了转移过程中产生的污染；
④药液残留少，不用抽取使用；
（2）缺点
①价格昂贵；
由于预装式注射器的使用方式、使用特点、价格昂贵，预装式注射器的使用还局限于急救、附加值较高的药品。
4.4双腔预充针
双腔预充针是设计出了两个腔室，一个腔室存放药品，另一个腔室存放相应的溶剂。
（1）优点
①使用方便，减少了操作步骤，适用于急救和家庭用药；
②避免了配制过程中产生的污染；
③药液残留少；
（2）缺点
①价格昂贵；
②设备匹配性差、生产工艺复杂、能源利用效率低。
基于生产工艺的复杂性、成本的高昂，双腔预充针还局限于急救、家庭用药，市场占比还较为有限。
5、生产过程中调整装量方式分析
5.1离线抽取
离线抽取，通过在灌装过程中规律取样，如半个小时/灌装针头/支，采用注射器抽取的方式确定灌装量，以此来调节灌装。
净重=总重（瓶+药液）-空瓶
装量=净重/密度
离线抽取的方式会涉及到安瓿瓶或西林瓶、注射器（包括针头）的药液残留，通过此方式调节灌装得到的装量实际上会更高（由于安瓿瓶或西林瓶、注射器（包括针头）药液残留导致的），生产较为常见的还是此种装量控制方法。
注意：①药液粘度较大时药液残留增加，导致实际的装量增加，易引发安全性风险；②瓶子大灌装量小的产品，由于瓶子较大残留的药液量增加，导致实际的装量增加；③因素①、②叠加。通过多次检测这一部分的药液残留，可以采用降低灌装量的方式（矫正这部分的药液残留），避免出现由于不当的过量灌装而引发安全性风险。
5.2在线称重
在线称重，在线称重是较为新颖的控制灌量的方式，在生产线上有两个精密天平，第一个天平用于称取空瓶重量，第二个天平用于称取灌装药液后的重量，以此来调节灌装。
净重=总重（瓶+药液）-空瓶
装量=净重/密度
在线称重的方式不涉及抽取称重，所以也不涉及药液残留，装量控制更加准确。
6、仿制药灌装的研究
6.1注射液
（1）参比制剂分析
以仿制的参比制剂规格为10ml：50mg为例，按照“3、参比制剂研究3.1注射液”对参比制剂的装量进行研究。
（2）仿制药灌装的制定
①理论灌装量上下限
理论灌装量下限=标示装量+过量体积（ml）
理论灌装量上限=标示装量×合理论证的系数+过量体积（ml）
过量体积：根据药典建议过量灌装体积为0.5ml
合理论证系数：①合理论证系数考虑灌装精度的话，灌装精度为±1%，合理论证系数的中间值为1.01，下限1.00，上限1.02，合理论证系数取上限1.02，②合理论证系数考虑含量的话，含量范围是95%-105%，则合理论证系数上限就为1.05，经过分析论证后取系数较大者经计算作为灌装上限。
理论灌装量下限=10ml（标示装量）+0.50ml（过量体积）=10ml +0.50ml =10.50ml
理论灌装量上限=10ml（标示装量）×1.05（合理论证系数）+0.50ml（过量体积） =10.50ml+0.50ml=11.00ml
②内控灌装量上下限
生产时需考虑生产设备的灌装精度的影响，以保证实际给药剂量不低于标示量，如产品所用生产设备的灌装精度在灌装量10ml时为±1%（生产设备的灌装精度在不同的灌装量是不一样的），即±0.10ml。
内控灌装量下限=10ml（标示装量）+0.50ml（过量体积）+0.00ml（灌装精度下限）=10ml +0.50ml +0.00ml=10.50ml
内控灌装量中间值=10ml（标示装量）+0.50ml（过量体积）+0.10ml（灌装精度中间值）=10ml +0.50ml +0.10ml=10.60ml
在实际生产中根据灌装精度控制灌装量上限更具有科学性及实用性，即选择灌装精度上限作为合理论证系数。
内控灌装量上限=10ml（标示装量）×1.02（合理论证系数）+0.50ml（过量体积）=10.20ml+0.5ml=10.70ml
③自制制剂装量分析
注：由于药液残留低于药典建议过量灌装的体积，生产时采用的还是离线抽取控制灌装量，这样的话自制制剂的可抽取体积高于标示量，如果自制制剂的可抽取体积明显高于标示量和参比制剂的可抽取体积，可以通过多次检测这一部分的药液残留（离线抽取控制灌装量的药液残留），采用降低灌装量的方式（矫正这部分的药液残留），避免出现由于不合理的过量灌装而引发安全性风险。
④小结
该品种灌装量可以设定为理论灌装量范围：10.50ml~11.00ml，内控灌装量范围：10.50ml~10.70ml。自制制剂过量灌装与参比制剂一致，且确保了每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量。
6.2注射用无菌粉末
（1）参比制剂分析
以仿制的参比制剂规格为0.2g为例，按照“3、参比制剂研究3.2注射用无菌粉末”对参比制剂的装量进行研究。
（2）仿制药灌装的制定
①仿制药灌装的设计
配制自制制剂药液浓度40mg/ml，精确灌装5ml，冻干，加入5ml注射用水将自制制剂进行复溶。
检测结果虽然符合质量标准规定的标示量的95%~105%，但自制制剂的可转移剂量明显低于参比制剂，因此需要调整灌装量以保证自制制剂的可转移剂量与参比制剂保持一致，确保每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量。
检测的多批参比制剂可转移剂量均值为204.51mg，绝对剂量均值为212.53mg，自制制剂与参比制剂包材中药液残留一致，可采用
参比制剂可转移剂量均值=自制制剂可转移剂量=204.51mg
参比制剂绝对剂量均值=自制制剂绝对剂量=212.53mg
自制制剂灌装体积=自制制剂绝对剂量/自制制剂药液浓度=212.53mg /40mg/ml，灌装体积为5.31ml
在实际生产中根据灌装精度控制灌装量上限更具有科学性及实用性，例如，该品种的灌装精度为灌装体积的±1%，合理论证系数中间值为1.01，下限为1.00，上限为1.02，为确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量且可转移剂量与参比制剂一致，则以灌装精度为合理论证系数，取下限1.00和上限1.02。
内控灌装量下限=自制制剂灌装体积*灌装精度下限=5.31ml *1.00=5.31ml
内控灌装量上限=自制制剂灌装体积*灌装精度上限=5.31ml *1.02=5.42ml
②自制制剂装量分析
注：生产时采用的是在线称重控制灌装量，这样的话不存在生产时由于控制灌装量产生的不合理的过量灌装，自制制剂的可转移剂量与参比制剂一致，确保每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量。
③小结
因此，该品种绝对灌装剂量为212.53mg，该品种内控灌装量范围：5.31ml~5.42ml
7、总结：牧童遥指杏花村
本文通过对装量检测方法（重点关注注射液和注射用无菌粉末不同的装量检测特点）、说明书（重点关注注射液和注射用无菌粉末实际使用时不同的药液残留）、参比制剂（重点关注注射液和注射用无菌粉末不同的装量分析）、
包材（重点关注安瓿瓶、西林瓶（瓶塞盖系统）、预装式注射器及双腔预充针的不同的药液残留）、生产过程中调整装量方式（重点关注离线抽取和在线称重对装量不同的影响）的综合对比分析，从而科学合理的制定仿制药注射剂的灌装量。
随着《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》相继发布，关于化学仿制药注射剂灌装量的研究方法和研究策略逐渐增多，科学、合理的制定化学仿制药注射剂的灌装量，在满足说明书中规定用量的同时减少使用过程中的安全性风险变得可实现。
8、参考文献
1. 国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020 年 5 月）.
2. 国家食品药品监督管理总局《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》（2023 年9 月）.
3. 《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）
4. FDA. Allowable Excess Volume/Content in Injectable 104 Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）.2022
5. USP<1151> Pharmaceutical dosage forms
6. USP< 697> Container content for injections
来源：药事纵横
关键词：
化学仿制药
注射剂灌装
