恒瑞的警告信还是来了，一哥在生产质控上这次栽了跟头。

 

时隔一个月后，FDA官网公布了向“医药一哥”发布的警告信，从公开信息来看，此次收到的警告信与6月初公司收到的483表格为同一个关联事件，并没有显示FDA向恒瑞下发了进口禁令。

 

▍FDA现场检查收到警告信意味着什么

 

此前6月恒瑞已经收到FORM 483表格，进入现场检查的第二阶段，OAI（Official Action Indicated）阶段。此次警告信则意味着上一阶段的整改并没有全部得到FDA认可，进入更严肃监管的正式行动阶段。

 

上一阶段，恒瑞收到OAI意味着此次检查已经严重阶段，需要引起公司足够重视。而近日收到警告信，对于医药制造现场检查来说，这个已经是极度严重的事件了。

 

从整个FDA检查流程来看，恒瑞此次现场检查已经进入最后一个阶段，如果15日内提交的整改意见获得通过，警告信将关闭；如果不能获得FDA通过，则意味着将有召回和出口禁令等更严重后果。

 

但目前，恒瑞向外界表示：公司该场地的产品出口未受影响，本次警告信对公司其他生产场地无影响，目前公司出口美国的产品也未受影响。

 

▍FDA发现什么违规事项

 

此次警告信的核心内容集中在两点，虽然不是直接影响产品质量安全，但无菌区域防污染不到位的风险仍不可小觑。

 

1）质量控制部门在文档的监督和控制方面的履职不够，未能确保生产的制剂符合CGMP要求；

 

2）设施设计不充分，用于生产无菌产品的区域没有足够的防止污染或混淆的措施。

 

从目前公开信息来看，此次警告信所提出的缺陷与此前的483表所列问题基本一致，没有影响到药品质量安全，恒瑞医药也没有收到FDA进口禁令，说明FDA目前并未对产品质量有明确担忧。

 

据公开信息显示，恒瑞医药在全国有9个城市建有生产基地，仅连云港就有国际化制剂生产基地、新医药产业园、生物医药生产基地、原料药生产基地四个生产基地。据了解，此次警告信涉及场地出口美国的主要为一些仿制药制剂产品，目前共12个仿制药品种获FDA上市许可，但都不是公司主要产品。该场地2023年出口美国市场的收入仅占恒瑞当年营业收入的0.39%，2024年一季度出口美国市场的收入仅占恒瑞当期营业收入的0.47%。

 

▍是“一哥”突然松懈了？还是另有原因

 

从恒瑞医药官网可查询到，恒瑞首次向美国出口制剂产品是在2011年，抗肿瘤药伊立替康注射液获准在美国上市，公司成为第一家注射剂获准在美上市的民族制药企业。加上今年获批的他克莫司和布比卡因，至今恒瑞已有近20款仿制药进入美国市场，目前恒瑞产品已进入超40个国家，可谓出口经验丰富。

 

2022年年报显示：2019年，公司作为国内首家接受美国FDA总部PV系统视察的公司，在视察文件方面做到文件100%准备妥当、100%质量审阅，在系统流程方面做到FDA法规均有相应流程体现、流程执行均有文档可呈现，成为国内首家顺利通过美国FDA总部PV 系统视察、现场核查的公司。

 

由上可见其历史上在质量把控、合规管理等方面做得相当不错了。那么，以往FDA多次检查都顺利过关，这次突然收到警告信，是恒瑞方面突然松懈了，还是另有原因？

 

来看看下面这组数据，指向性已经相当明显。

 

根据FDA官方公布2019年-2024年合规行动措施（生物制品，医疗器械，人用药品）统计显示，FDA在2024年已经密集发布了134封警告信，呈现大幅增加的趋势。

 

2019-2024财年FDA向中国企业发布警告信汇总

 

从这张图可以看到，2024财年过去了9个月（2023年10月至2024年6月），中国企业警告信（13封）的数量已经远远超过了2023年全年。

 

与此同时，该合规行动措施显示，按照检查次数统计，美国、印度、中国分别为：10901、933、282，警告信出具比例分别为6.62%、7.07%、20.56%；美国的检查结果OAI（Official Action Indicated，强制采取整改，是FDA工厂审查的直接结果之一）比例5.72%，大致与警告信比例相同，而中国和印度OAI比例大致相同的情况下（中国、印度分别为9.75%、11.35%），FDA给中国企业的警告信比例却远远高于美国和印度。由此可以看出，FDA对中国和印度企业的监管和行动措施中对中国企业的容忍度更低。

 

创新药进入美国市场本就困难重重，但没想到如今仿制药挤进美国市场的这条路也更加艰难。

 

其实纵览全局进一步分析，美国的种种举动，似乎是对中国整个生物医药产业在美业务的发难。

 

今年5月，美国立法机构修改了《生物安全法案》，要求美国公司在2032年之前结束与药明康德等中国公司的合作，5月15日，美国众议院监督和问责委员会以压倒性票数批准了《生物安全法案》。虽然有消息称《生物安全法案》并没能纳入《国防授权法案》（NDAA）这个立法快速通道，但很多分析师认为该法案仍可能以其他方式通过。

 

更耐人寻味的是，6月6日，韩国、印度、美国、日本和欧盟正式发起成立了旨在合作建立有韧性供应链的“生物制药联盟”。此时，距离FDA公布恒瑞收到483表格仅过去了两天的时间。有媒体分析称，当下该联盟范围几乎已包含了国际上的主流市场。以美、日、欧盟为代表的全球创新药研发第一梯队，以三星生物等为代表的韩国CXO企业，再加上供应了美国60%以上过专利期仿制药的印度。“高、中、低端产品、原料药与供应链都聚齐了”。五方“合纵连横”，或许只为给中国生物医药产业的出海垒起一座不可逾越的城墙。

 

结合多种动向，恒瑞与FDA的此番博弈，也许已经不能仅作为个例来看了。

 

（汇编自：华尔街见闻、医药魔方）

来源：Internet

关键词： 恒瑞医药