药物递送技术使许多不可成药的药物开发成为可能，通过递送系统可以增强治疗药物向目标部位的输送、最大限度地减少脱靶积累和促进患者依从性。随着治疗方式从小分子扩展到核酸、多肽、蛋白质和抗体再到细胞基因疗法，药物递送面临越来越多地挑战，本文通过案例分析药物递送存在的挑战以及采用药物递送技术的应对方案。

 

小分子药物

 

小分子药物可以迅速扩散通过生物流体，跨越许多生物屏障和细胞膜。这些优势使小分子能够快速扩散和进入全身血管系统并与体内几乎所有的组织和细胞类型相互作用。然而，小分子面临的问题包括PK参数(特别是半衰期、生物分布和最大药物浓度)，溶解性、渗透性，以及脱靶造成的毒性问题。

 

药物递送技术的应对案例：

 

硝苯地平普通制剂吸收特性造成血药浓度的谷峰现象，易使血药浓度超限，增加心脏病的发作的危险；而制成缓释制剂释药缓慢，长效硝苯地平有效地减轻了上述毒副反应。吗啡是一种强效止痛药，但半衰期短需每隔 4 小时服药一次而缓释吗啡片在 12 小时内均能有效控制疼痛，充分显示了缓释吗啡在缓解疼痛方面的优势。紫杉醇溶解度较低，普通制剂加入蓖麻油产生过敏反应，采用脂质体，白蛋白和胶束等递送系统后不仅解决了溶解度问题，靶向性进一步提高，因此提高了疗效降低不良反应。

 

蛋白、多肽、抗体

 

相比传统化学药蛋白、多肽、抗体的优点就在于靶向性高、选择性好，因此疗效确切、副作用小。生物大分子药递送挑战有不易进入细胞，很难突破血脑屏障、结构稳定性不高、频繁的注射给药使得患者依从性较差。且部分药物具有免疫原性等。

 

药物递送技术的应对案例：艾塞那肽普通注射剂每日注射两次，采用微球递送技术艾塞那肽微球制剂的一周给药一次可以持续提供稳态艾塞那肽浓度水平，从而大大降低给药频率，降低胃肠道不良作用，并增加药物的稳定性和提高患者依从性。

 

吸收增强剂SNAC可以局部升高pH从而保护司美格鲁肽不被蛋白酶降解，另一方面还能促进司美格鲁肽跨细胞转运来增强胃内吸收。从而使口服司美格鲁肽成功上市。此外，为应对胃肠道环境给口服蛋白质的开发带来了巨大的挑战，微针给药技术也成为蛋白药物递送研究的热点。

 

中国科学院上海药物研究所开发了一种肿瘤微环境激活型免疫检查点抗体药物递送系统，通过疏水相互作用共包载光敏剂分子ICG和PD-L1免疫检查点抗体（αPD-L1），形成粒径约为150 nm的纳米颗粒。该包含聚乙二醇外壳的抗体纳米粒可在血液中稳定循环并屏蔽巨噬细胞和网状内皮系统的清除作用，同时可避免αPD-L1与正常组织PD-L1的结合，抑制免疫相关毒副作用。

 

核酸药物

 

由于核酸是携带负电荷的生物大分子，很难通过表面带负电荷的脂质双分子层细胞膜，而且容易被血浆和组织中酶降解，在肝脏和肾脏快速清除，免疫系统识别后“卡”在内吞小体中无法发挥功能。因此，高效安全、精准靶向的递送系统对核酸药物至关重要。

 

药物递送技术的应对案例：LNP是一种可高度个性化设计的核酸递送载体，在mRNA疫苗递送中显示出巨大潜力。可电离脂质在LNP设计中至关重要，含有可电离脂质的LNP是电中性的，可以避免任何不必要细胞膜表面负电荷的静电相互作用，但在内体酸性pH时会获得正电荷，促进mRNA释放。随着mRNA疫苗被批准用于接种预防新冠病毒，LNP成为核酸药物最热门的递送技术。此外，聚合物纳米粒（PNP）、脂质多聚复合物（LPP）、无极纳米粒（INP）等技术也广泛应用于核酸药物递送研究。

 

基因细胞治疗药物

 

基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，能实现治疗性蛋白的长期表达和组织特异性表达，无需药物干预、放疗或手术治疗，即可从根源上解决传统疗法存在的一系列问题。然而基因治疗药物面临着在体内持久性和生存力差，免疫原性，固定在病灶位置维持治疗细胞表型等问题。因此，开发和优化新型的基因递送载体系统，使治疗基因能更安全有效地递送到靶向细胞或组织，将极大地促进基因治疗在临床应用中的进程。

 

药物递送技术的应对案例：几十年来，研究人员开发了多种种可以突破各类生理屏障的递送载体，目前研究最为充分的包括病毒载体、脂质纳米颗粒和病毒样颗粒。病毒载体具有高感染率和高靶向性，但免疫原性较高，存在随机整合的风险。案例：Lyfgenia用于治疗12岁及以上复发性血管闭塞危象（VOC）的镰状细胞病患者（SCD）的基因疗法，使用慢病毒载体进行修饰基因的递送。LNP载体生物相容性较好，无免疫原性，但存在易过敏，制备重现性差等问题。案例：NTLA-2002，是一种体内CRISPR基因编辑候选疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP）以mRNA形式递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向敲除KLKB1基因，以永久性降低血浆中激肽释放酶活性，从而防止遗传性血管性水肿（HAE）的发作。这大大扩展了 CRISPR 基因编辑疗法的应用范围，直接注射 CRISPR 组份即可在体内进行高效基因编辑。

 

利用药物递送系统不仅可以对现有成熟药物如小分子等进行减毒、增效、提高顺应性的改良，对蛋白多肽类药物稳定性、给药顺应性也起到了提高作用。此外，在新技术方面，如PROTAC、核酸药物、mRNA疫苗、基因编辑和细胞疗法等领域，有了递送系统的加持，成药性大大提高，使这些新兴技术迎来了快速发展，造福患者。未来，随着人工智能、纳米材料科学的发展，智能递药系统，纳米机器人等给药系统将会成为研究的热点，为医药创新和发展带来新的突破。

 

参考文献：

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来源：药事纵横

关键词： 药物递送