一、背景

化药口服固体制剂中间产品/待包装产品质量作为生产过程控制的关键部分，是药品符合质量标准的重要保证。该类制剂工艺通常包括多个生产工序，因生产安排等原因，可能导致中间产品/待包装产品无法及时进行下一工序生产而需要暂存的情况。因此，注册申请人/生产企业在研发及生产过程中应关注中间产品/待包装产品的存放时限研究，存放时限是指中间产品/待包装产品在特定条件下存放并能维持其符合既定的质量标准的时间长度。

 

二、适用范围

本指导原则适用于化药口服固体制剂，旨在解决制剂工业上关注的化药口服固体制剂在非连续生产时不同生产工序中的中间产品/待包装产品需要短暂存贮的问题，以期为药物研发和生产过程中的中间产品/待包装产品的存放时限研究提供技术指导和参考。通常情况，当制剂整个生产过程超过30天时，应进行中间产品/待包装产品存放时限研究；当制剂整个生产过程不超过30天时，应通过风险评估决定是否需要进行中间产品/待包装产品存放时限研究。风险评估的方法参考ICH Q9，并结合每道工序中的危害源对产品质量和安全的影响程度进行分析、评价。

 

三、研究实质

中间产品/待包装产品存放时限研究实质为稳定性研究的一个分支，只是不同之处在于，该存放时限研究针对的是产品生产过程中的中间产品或待包装产品，而非成品。研究内容与常规稳定性试验如出一辙，包括选取样品批次和规模、考察条件（温湿度等）、考察时间点、考察项目（源自质量标准）、确定稳定性时长（即存放时限）。通过研究中间产品/待包装产品的存放时限，为产品生产过程中每一阶段的中间产品/待包装产品的暂存稳定性提供数据支持。

 

四、样品要求

1.样品规模：中间产品/待包装产品的存放时限研究应至少在中试规模批次中进行，如果研究未达到商业化规模，则需承诺在商业化规模（涵盖拟定的生产场地）中进行确认。当产品处方、生产工艺、设备、贮藏条件和包材等发生变更时，可通过风险评估来判定是否需要对存放时限进行重新研究或再次确认。

2.样品批次：至少选择一批中间产品/待包装产品来确定存放时限，也可基于物料的特性和其他相关方面，通过风险评估来确定适当的批次。对于多规格制剂，可以基于风险评估选择代表性的规格来进行研究。个人建议选择规格最大的作为代表性批次进行研究，也可以所有规格均进行研究。

 

五、研究对象、考察时间和考察项目

1.研究对象：不同产品应结合剂型、生产工艺的特点，对生产过程进行分析，根据需要特殊存贮和生产过程的时间，以及环境和存贮条件的潜在影响确定合理的考察对象，即结合每一工艺阶段的物料状态，确定不同阶段研究对象。

2.考察时间：存放时限研究的持续时间应该涵盖拟定的最长存放时间，即考察时间不得少于拟定最长存放时间，考察时间点应至少包括开始、中间和结束时间。例如，考察时间为30天，考察时间点应至少包括0、15和30天。

3.考察项目：根据关键质量属性（CQA）和产品质量标准而定，应能反映中间产品/待包装产品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响成品质量、安全性和/或有效性的项目，内容通常涵盖物理、化学和微生物学等特性。

4.示例：以口服包衣片剂为例，下表列举了相关存放时限的生产工序、研究对象、考察项目，以供研究者们参考：

口服包衣片剂存放时限的生产工序、研究对象、考察项目

 

考察时间点和时长可根据实际情况决定。

 

六、存放条件

研究样品的存放条件应考虑以下内容：

（1）样品存放的环境条件应与暂存区域的条件相当，否则应说明其他条件的合理性，即保证样品存放条件与暂存区实际条件一致；

（2）样品的暂存容器应与商业化生产样品暂存所用的容器相同，如果在存放时限考察中必须减小容器尺寸，应使用等同的容器（材质相同，使用与生产相同的密闭系统），并进行合理性论证，既排除暂存所用的容器对样品的影响；

（3）容器的顶部空间：对于有稳定性风险（如易氧化）的产品，暂存过程中应关注中间产品/待包装产品的容器顶部空间对产品质量的潜在影响，必要时存放时限研究应考虑最差情形时的条件（如易氧化样品，顶部容器空间可充氧气或充空气进行研究），顶部空间与存放容器容量的比例应至少大于常规生产中可能的最大情形（特别要考虑半满容器），即考察顶部空间与存放容器容量的最大可接受比例。如果存在跨场地转移，还应考虑转移时间和转移条件，建议在转移前后均对同一样品进行取样测试。必要时进行加速试验以证明短期偏离存贮条件时的稳定性，建议结合不同场地和转移途中的条件差别，进行加速试验。

 

七、质量标准与分析方法

中间产品/待包装产品存放时限研究的标准一般应不低于产品放行标准，所采用的分析方法应经过方法学验证并能满足研究的要求，通常采用的分析方法均已订入质量标准中，或采用法定分析方法（如药典和药品国家标准中收载的）。

 

八、存放时限的确定

应根据中间产品/待包装产品的稳定性研究结果（即存放时限研究）和实际生产需要拟定合理的存放时限。必要时，应将所获得的数据进行统计学研究（方法可参考ICH Q1E），分析变化趋势，以判定各考察指标拟定限度与存放时限设定的合理性。

如果中间产品/待包装产品在存放时限研究期间内的研究数据显示有不良趋势（如含量降低、降解产物增加），则应考虑对经最长存放时限研究的中间产品/待包装产品制得的成品批次进行长期稳定性试验，并适当缩短拟定的暂存存放时限。

 

九、结语

本文笔者通过研读《化药口服固体制剂中间产品/待包装产品存放时限研究技术指导原则》，并结合之前CDE和ICH发布的稳定性研究指导原则，以及自身经验，对上述指导原则进行了解读，以便帮助广大同行理解和开展研究。如有不足之处，还望批评指正，谢谢！

 

 

来源：药研

关键词： 化药口服固体制剂