随着ISO 10993-1:2018和GB/T 16886.1-2022的发布实施，大部分持久接触人体（>30 天）的器械的生物学评价均新增了慢性毒性和致癌性生物学风险评定的要求，表A.1（GB/T 16886.1-2022）中将该生物学终点标记为“E”，表示在风险评定中需要评价的终点（可通过使用已有数据、附加的终点特定试验、或者说明不需要附加数据组评估终点的理由）。该新增的生物学评价终点也引起了监管的关注，在相关器械的审核反馈中也要求参照表A.1进一步完善慢性毒性和致癌性评价。

 

来了解下慢性毒性试验和致癌性试验吧

 

慢性毒性试验（项目周期约8~14个月）

 

慢性毒性属于全身毒性研究，通过在动物的主要生命周期内反复或持续接触试验样品以观察发生的不良作用。动物宜连续暴露6~12个月。当选用啮齿类动物（大鼠、小鼠）进行单剂量组试验时，每组动物数量至少需达30只（每性别各15只）。结合动物体重、临床观察、血液学和临床生化、大体病理学和组织病理学、以及其他检测指标数据等对重复接触研究结果进行评价。

 

致癌性试验（项目周期约32~34个月）

 

致癌性试验的目的是在动物生命周期的主要阶段，通过适当途径接触不同剂量供试品，在接触期或接触之后观察试验动物肿瘤病变的发展以检测其致癌潜能的试验。如果采用浸提液试验时，可参考OECD TG 451单独开展致癌性研究，也可参考OECD TG 453开展联合慢性毒性试验和致癌性试验以综合考虑慢性毒性和致癌性的生物学评价终点，同时考虑固态致癌的可能性。采用一种动物种属检验医疗器械致癌性时，应按照ISO 10993-2选择和论证。当选用啮齿类动物时，每组每性别至少包括50只动物，动物试验研究通常持续24个月，以覆盖动物大部分的生命周期。结合动物体重、临床观察、肿瘤形成和进展、血液学、大体病理学和组织病理学以及其他检测指标数据等对致癌性研究结果进行评价。尽管可使用转基因动物进行致癌性试验，但尚未在医疗器械中进行确认。

 

以上不难看出，慢性毒性试验和致癌性试验均属于长期动物试验，无疑给产品研发的经费和周期都带来了很大挑战。那么，是否一定要开展动物试验才能对该生物学终点进行评价呢？

 

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心在2021年发布的《医疗器械生物相容性评价：现状、进展与趋势》一文中明确指出，“材料表征-毒理学评价：即参照GB/T 16886.18（ISO 10993-18）进行材料化学表征，参照GB/T 16886.17（ISO 10993-17）进行毒理学评价。此种方式一般适用于评价系统性的毒性终点，如全身毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性”，包括了全身毒性（包括急毒、亚急、亚慢和慢性毒性）和致癌性生物学评价终点。

 

相关产品的审查指导原则，如《药物涂层球囊扩张导管注册审查指导原则（2023年第9号）》，也提出“也可进行适当的化学表征和毒理学风险评估以豁免某些生物相容性试验（例如亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、遗传毒性、致癌性）”。

 

此外，监管机构在相关产品的审核反馈中也给出了相关建议，“豁免相应的生物学试验应提供相应的理由和论证”、“结合产品组成材料（包括可能残留的加工助剂）的境内外上市后临床应用情况评价”、“结合已有的动物试验的毒理学数据以及化学表征和毒理学风险评价报告中的内容进行综合评价”等。

 

总结

 

因此，当考虑是否要开展慢性毒性和致癌性试验时，应首先基于器械的预期用途和分类，识别器械是否需要评价相应的生物学终点，并充分获取和利用产品已有信息，包括原材料、加工过程、临床前和临床研究数据（若有）等。当有必要进行试验来收集支持风险评价的进一步资料时，宜采用递进的方法，即优先进行化学、物理表征和体外筛选试验，然后在动物试验前对表征和体外试验的结果进行审阅，以论证是否需要进行长期动物试验的必要性，从而科学合理地完成相应生物学风险的评价。

 

参考文献

[1] GB/T 16886.1-2022 《医疗器械生物学评价 第1部分 风险管理过程中的评价与试验》

[2] GB/T16886.3-2019 《医疗器械生物学评价 第3部分 遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》

[3] GB/T16886.11-2021 《医疗器械生物学评价 第11部分 全身毒性试验》

[4] 赵鹏,邢丽娜,刘文博等.医疗器械生物相容性评价：现状、进展与趋势[J].中国医疗器械信息,2021,27(11):1-4.DOI:10.15971/j.cnki.cmdi.2021.11.001.

[5] 药物涂层球囊扩张导管注册审查指导原则（2023年第9号）

 

来源：药明康德

关键词： 医疗器械 慢性毒性 致癌性