前言

 

随着养宠家庭和养宠数量的不断攀升，宠物药品已成为药物研发领域的热点之一。作为日常生活中的常见伴侣，犬和猫的健康与福利越来越多地受到宠物主人的关注，如定期驱虫、绝育后的疼痛管理、避免运输应激等。伴随着宠物老龄化的趋势，宠物的慢性病、老年病等治疗需求呈爆发式增长趋势。本文将围绕宠物（犬和猫）药品的研发现状、宠物药品研发的法律法规要求以及案例研究分享，对经典宠物药品的药代动力学特征进行总结。

 

宠物药品的研发现状

 

据统计，宠物药品与人用药相比，其治疗领域更加集中，表1总结了人用药和宠物药的2022年全球销售额TOP30产品治疗领域的分布。人用药的重点产品分布在16个领域，其中，癌症是最重要的领域；而宠物药品TOP30的品种分布在9个领域，驱虫是最重要的领域。目前，在宠物用畅销药中不存在人宠共用的成分，这也证明人宠药物需求不同，在体内的靶向性也有所差别[1]。

 

表1. 人用药和宠物药2022年全球销售额TOP30药品治疗领域分布[1]

 

随着中国宠物逐渐进入老龄化阶段，宠物创新药的研发可能会与人用药有更多领域上的重叠。数据显示，2023年中国有1309万只宠物步入中老年阶段（图1）[2]。随着宠物老年化的趋势，势必会带来医疗需求的提升，并进一步推动宠物医疗市场的增长。

 

图1. 2023年中国宠物犬和宠物猫各年龄段数量[2]

 

早期中国企业研发的仿制药较多，随着行业的发展，研发热情高涨，自主研发创新势在必行。然而药物研发周期长，执行标准高，必然会给研发企业带来生存压力和发展挑战。

 

相关法规对宠物药品研发的支持与指导

 

宠物药品属于兽药行业的一个分支，是用于预防、治疗、诊断宠物疾病或有目的地调节宠物生理机能的物质，其遵循兽药研发的法律法规。按照中国农业部第442号公告《兽药注册分类及注册资料要求》，兽药注册分为兽用生物制品、化学药品、中兽药/天然药物、兽医诊断制品、兽用消毒剂、兽药变更和进口兽药[3]，其中属于化学药品的新兽药可分为以下五类（表2）。

 

表2. 中国农业部兽用化学药品的分类[3]

与人用药类似，兽药研发同样分为药物发现、临床前研究和临床研究阶段，研发过程中关注安全性和有效性（图2）。临床前药代动力学研究是药物药性评价的重要内容，在新药研究开发中占有重要地位。药物或其代谢物的体内外浓度及药代动力学参数可以帮助确定合适的给药剂量、定量阐明药物的药效或毒性机理、认识药物相互作用的规律，是药理学研究的主要内容之一，为剂型选择和评价、临床研究方案的设计与优化提供必要信息，支持临床有效性和安全性验证研究。

 

图2. 兽药研发的一般流程[5]

 

为解决当前兽医临床上宠物用药的短缺问题，2020年9月中国农业农村部发布公告第330号《人用化学药品转宠物用化学药品注册资料要求》，公告中提到：除处于药品监测期、行政保护期内的人用化学药品，以及人用关键抗菌药物不得转为宠物用外，鼓励利用现有药物资源，更好地满足预防、治疗动物疾病需求[6]。该公告简化了人用化学药品转宠物用药的注册资料要求，主要体现在急性、亚慢性、致突变、生殖毒性、慢性毒性等资料的免报[6]。

 

兽用药品的产品开发所面临的研究挑战，与人用药品相似。不同的是，靶动物的种属差异、代谢情况、生物学差异等因素更为复杂，而药代动力学以及药效动力学的差异在此类研究活动中起着关键作用[7]。因此，药代动力学及药效动力学研究结果为兽药研发奠定了关键的前期基础。

 

宠物药品的药代动力学研究案例分享

 

1、马来酸奥拉替尼

 

马来酸奥拉替尼为全球首款犬用靶向止痒药“爱波克”的主要成分，用于控制12月龄以上犬的过敏性皮炎引起的瘙痒症和异位性皮炎。该药于2013年在美国获批，2019年在中国以进口兽药形式获批上市。犬皮肤瘙痒刺激和炎症主要由细胞因子（如IL-31、IL-2和IL-６）引起。这些细胞因子与受体结合后，激活细胞内JAK通路产生生物活性物质，引发瘙痒和炎症。奥拉替尼能够抑制依赖于JAK1、JAK3酶活性的细胞因子，靶向阻断瘙痒信号向中枢传导，对与造血有关的细胞因子（依赖于JAK2）没有影响，优于传统的糖皮质激素疗法[8,9]。

 

奥拉替尼口服吸收迅速，且不受犬进食状态或品种的影响。犬在口服0.4~0.6mg/kg的奥拉替尼后，1h内血浆浓度达到峰值，为324ng/mL；绝对生物利用度为89%，血浆清除半衰期约为3.5小时；血浆蛋白结合率较低，为66.3%～69.7%。奥拉替尼在犬体内主要通过代谢的方式清除，少量经肾脏排泄。奥拉替尼对犬细胞色素P450酶的抑制作用小，其抑制剂浓度超过治疗峰浓度的50倍[9]。因为奥拉替尼在犬给药后能快速起效，清除半衰期也较快，因此临床获批可连续14天给药，每天给药两次。

 

2、普瑞巴林

 

普瑞巴林为首款美国食品和药物管理局（FDA）批准的猫用抗应激药“Bonqat”的主要成分，用于缓解猫在运输和兽医就诊时出现的急性焦虑和恐惧，于2023年11月在美国获批。普瑞巴林是电压门控钙通道α2δ亚单位的配体，通过减少神经元的突触前钙离子内流，降低各种神经递质（如谷氨酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、P物质和降钙素基因相关肽）在中枢神经系统中的释放，从而起到抗焦虑的作用[10]。

 

在Terttu Lamminen等人的药代动力学研究中，使用健康短毛猫（绝育雄性和雌性各3只；年龄为1-4.5岁；体重4.4kg-5.4kg），在禁食后单次口服2.5、5和7.5mg/kg的普瑞巴林，或连续两天口服5mg/kg的普瑞巴林，并通过液相色谱-串联质谱法检测血浆样品中普瑞巴林的浓度。结果表明，在口服5mg/kg普瑞巴林的0.5~1h后，达到最大血浆浓度10.1μg/mL，平均半衰期为14.7h，平均全身生物利用度为94%。普瑞巴林的药代动力学参数在2.5~7.5mg/kg范围内呈现线性变化，并且连续两天口服5mg/kg普瑞巴林与单次口服的药代动力学数据间具有较好的重现性，表明其在体内代谢稳定，适合短暂性用药。具体药代动力学参数总结如表3和图3。在受试过程中，普瑞巴林表现出良好的镇静作用，在7.5mg/kg剂量下，观察到少数猫出现轻度共济失调。以上结果说明，普瑞巴林口服吸收快、生物利用度高且代谢稳定，发挥中度镇静效果且无安全性问题，可被用于临床宠物及实验动物的镇静和抗焦虑[11]。

 

表3. 禁食猫单次口服2.5、5、7.5mg/kg的普瑞巴林和连续两天口服5mg/kg的普瑞巴林后的药代动力学参数[11]

缩写：①AUC0-24h，给药后24h内血药浓度时间曲线下面积；

 

②Cmax，峰值血药浓度；③F，口服生物利用度；④NA，不适用；

 

⑤SD，标准差；⑥T1/2，药物半衰期；⑦Tmax，给药后药物达峰时间。

 

a. 参数表述为平均值±SD值， 其中，Tmax表述为范围，F表述为平均值（范围）。

 

b. 不包括给药不完全的动物，由于给药后溢出或流涎。

 

图3. 禁食猫单次口服2.5、5和7.5mg/kg普瑞巴林的平均血药浓度（Mean ± SD）(N = 4~6)[11]

 

从上述两个临床研究案例可以了解到，兽用药的药代动力学研究关注点和人用药非常相似。药代动力学特性可以帮助临床医生和研究人员更好地理解该药的效应和可能存在的毒副作用，从而帮助确定合适的给药剂量和给药周期。

 

参考文献：

 

[1] 李靖. 宠物医药的天空[R].欧博方&药渡, 2024年.

 

[2] 艾媒咨询. (2023-11-14). 2023-2024年中国宠物行业运行状况及消费市场监测报告，https://www.iimedia.cn/c400/96795.html

 

[3] 中华人民共和国农业部. 兽药注册分类及注册资料要求: 农业部第442号公告[S]. 农业部:, 2005

 

[4] 中华人民共和国农业农村部. 宠物用化学药品注册临床资料要求：农业农村部第261号公告[S]. 农业农村部:, 2020

 

[5] 戴鸿骏. 2022年中国宠物药品行业竞争格局及发展趋势分析，国产替代进程加快[EB/OL]. [2024-06-21]. https://www.huaon.com/channel/trend/848430.html.

 

[6] 中华人民共和国农业部. 人用化学药品转宠物用化学药品注册资料要求: 农业农村部公告第330号[S]. 农业农村部:, 2020

 

[7] Thakkar A. PHARMACEUTICAL DRUG PRODUCT DEVELOPMENT AND ITS ASSOCIATED CHALLENGES IN VETERINARY SCIENCE AND PRECLINICAL RESEARCH – A CRITICAL REVIEW[J]. EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND MEDICAL RESEARCH, 2021, 7(8):118-128.

 

[8] Marsella R, Doerr K, Gonzales A, Rosenkrantz W, Schissler J, White A. Oclacitinib 10 years later: lessons learned and directions for the future. J Am Vet Med Assoc. 2023 Mar 25;261(S1):S36-S47. doi: 10.2460/javma.22.12.0570. PMID: 36944222.

 

[9] Apoque®, Zoetis

 

[10] Zoetis Inc. BONQAT: Product Information [EB/OL]. [2024-06-21]. https://vetlabel.com/lib/vet/meds/bonqat/page/2/.

 

[11] Lamminen T, Doedée A, Hyttilä-Hopponen M, Kaskinoro J. Pharmacokinetics of single and repeated oral doses of pregabalin oral solution formulation in cats. J Vet Pharmacol Ther. 2022 Jul;45(4):385-391. doi: 10.1111/jvp.13061. Epub 2022 Apr 25. PMID: 35466408; PMCID: PMC9545034.

 

 

来源：药明康德DMPK

关键词： 药品研发