问题:项目发补要求重新工艺验证，递交时稳定性数据只有6个月，这种CDE会给怎么批？

这个问题有三种情况：一种情况，在前面递交NDA上市时，注册批次和工艺验证批次不同，有单独进行稳定性研究。注册批次的稳定性数据仍然被认可有效支持效期，可以按注册批次长期稳定性数据给到效期。

在什么情况一下，注册批次的稳定性数据会被认为仍然有效？

企业需要对比NDA上市市注册批次与重新工艺验证批次之间的差异，如工艺和质量是等效的，可与CDE沟通，制剂产品的效期制定仍按原注册批次稳定性数据实际时间制定，得到CDE的同意。

第二种情况，注册批次与工艺验证批次为同一批次，在发补时被要求重新工艺验证，那么以前工艺验证批次的稳定性数据很大可能性会被认为没有代表性，因此发补后制剂的效期需要重新验证后的稳定性数据支持。

根据当前的案例情况，目前CDE只批准有实际稳定性数据支持的效期，即发补时递交6个月稳定性数据，批准时至多有12个月的稳定性数据，效期也会被这个时间。这对产品商业化管理提出了挑战，上市后抓紧延长效期。

第三种情况，在前面递交NDA上市时，注册批次和工艺验证批次不同，有单独进行稳定性研究。但与发补后的工艺验证批次相对，有很大差异，不具有代表性。即制剂效期还是需要重新验证批次的数据支持，后面活动可参考第二种情况。

 

IND相关问题

问题1:境内不再进行继续研发，还是要提交一次DSUR吗？

答：需要，这份最后的DSUR应当包含截止到研发停止时的所有重要安全性信息，并明确指出这是境内提交的最后一次DSUR。

问题2:对于临床试验的补充申请需要按照申请表要求勾选相应的每条吗？这个显示的是已上市品种的，还是只需要勾选其他就行。

答：有看到长三角的培训写的是勾选其他。

问题3:对照药（胶囊，外购）的胶囊壳上有印字，为避免破盲，拟采用将对照药套胶囊壳的方式掩盖胶囊壳上的印字，那么套上胶囊壳后还需要什么补充研究吗？需要全检放行吗？

答：应充分评估改包装或者标签后的数据，比如稳定性和溶出，说明进行的操作对原产品的质量没有产生重大影响。或者生产试验药与阳性对照药的模拟胶囊，试验组服用试验药+对照药模拟胶囊，对照组服用试验药模拟胶囊+对照药，两种模拟胶囊的外观和重量分别与对应的药物相同。

问题4:IND期间补充申请还没获批，样品可以用于临床吗？

答：从合规性角度来看，建议是获批之后再进行临床。但是从实操角度，如果未产生的实质性的受试者安全性风险，应该也是可以接受的，风险就申请人自担了。临床研究期间变更指南中没有要求批准之后再上临床研究，但临床研究机构的伦理要求也需要关注一下。

问题5:某化药3类品种，国内现无仿制制剂和原料药批准上市。制剂企业A关联原料药企业B申报，在制剂临床试验开展期间，原料药企业B在办理生产许可证增项时被当地省局提出了一条奇怪的要求-要求完成临床试验后才能做生产许可证的增项！同时咨询了该省的一些其它原料药企业，均未遇到这个要求，不知这个品种可能是什么原因导致这个？

答：按照国家局132号文，申请生产许可证时需要完成申报所需的临床试验。

问题6:口服液规格与原研不一致是否可以申报？与原研不一致与仿制一致可以申报吗？

答：仿制药如果是近期申报获批的，倒是可以，风险可控。但是保险起见，还是至少进行一个一般技术问题咨询，确认是否可以呢。类似案例沟通交流问了，不接受这类申报。

问题7:IND申报化药报CDE，请问原料药的起始物料可不可以放厂家的质量标准和COA，不入厂检测 ？

答：可以，入厂做个jty4别还是最好。

问题8:对于人体物质平衡研究用的制剂样品，由于涉及到使用放射性同位素标记的活性成分，所以需要委外制备，那这个样品制备的生产场地和质量管理是怎么要求的，是否和常规的临床样品一致，例如需要符合GMP，需要签订质量协议等。

答：需要符合临床样品使用的要求。

问题9:新药IND阶段，到原料药粗品的步骤进行连投，直接进入重结晶，有不通过的注册风险吗？

答：粗品是否分离，主要还是基于工艺操作的考虑。一般情况下粗品是倒数第二步，最后一步合成反应和重结晶合并称一步也是很常见的。有个原料药做补充申请，共三步反应，粗品是最后一步反应，粗品没有分离，用粗品溶液进行精制，CDE批准了。

问题10:探关于临床使用的样品，如果因为一些问题需要召回的话，需要与MAH所在地监管机构进行汇报吗？

答：临床期间的样品召回不需要。问过省局，他们说只管已上市的。

问题11:如果一个化药1类新药上了I期临床后，又开发了新的产品，相同API，不同的剂型和适应症，这种再次申请应该报1类，还是2类？

答：临床期间都是1类。对于已上市后的药物再开发其他适应症就是2类了。

问题12:有个品种审评过程中要提交补充申请，关联原注册申请，要怎么申请呢？是在办事大厅药品业务应用系统的在办申请中，找到该品种，点后面的再次申请选择补充申请吗？

答：应该是新建一个补充申请，只在申请表好像第13项有同品种已受理的申请，在那里填一下。然后申请表特别申明事项再填一下。

问题13:申报阶段的研究项目委托外面实验室开发方法验证并检测，核查会要求说需要有相关资质（如CNAS、CMA等）吗？

答：不会。因为给你盖CNAS/CMA章的前提是依据法定方法检验，你委托的方法都是企业内控方法。

 

NDA相关问题

问题14:前置注册检检验报告怎么提交CDE？

答：关于前置检验报告的递交，前置检验报告可以邮寄纸质版的2分原件，或者一份原件加一份复印件，邮寄给CDE接收资料的地址就可以。但是也有其他项目管理老师让交电子光盘，可联系项目管理沟通一下。

问题15:欧美申报上市的制剂产品，所用的辅料是否必需单独登记备案？

答：参考原辅包备案指南，建议备案。

问题16:产品上市时在A产地生产，上市后想增加B场地作为生产基地。同时B场地的关键物料和耗材做了国产化替代，生产规模放大了10倍以上，设备和工艺也有调整。这种情况能同时保留A、B两个场地进行供货吗？还是说只能将A场地变更成B场地，不能同时存在两个生产场地。

答：变更工艺验证的内容，变更前后可比的话，可以新增B场地+B物料+B工艺，保留A场地+A物料+A工艺，但如果没有验证过A场地+A物料+B工艺或者类似的，就不能增加这种“混合变更”的“工艺”。

问题17:新药申请商品名，需要将其先申请为商标，再在申报资料里面将其填为商品名么，还是直接在申报资料里面填一个自己认为 的商品名后，国家局最后就会批？

答：商标是需要提前单独申请的。申请使用商品名的，应当提供商标注册证复印件。

问题18:原料药的申报过程中细菌内毒素和微生物限度这两项还需要在申报前送药检所做复合检验吗？ 方法学验证内部已经做了。

答：内控标准的方法不需要复核，注册标准中的方法需要中检院复核。

问题19:原料药上市申请受理时注册检验是药监部门到库房抽检的，现发补后需要注册检验，企业可以自己取样送检，这个样品来源可以是留样吗？是不是必须和首次一样要从存放在库房中的大批中取。

答：上市申请发补的送检样品，同样是需要药监部门来抽样的，各个省局做法会有差异。抽样是从仓库库存样品抽样，不从稳定性条件中抽取。

问题20:无菌原料药（除菌过滤工艺），新增预过滤和除菌过滤的滤芯供应商，不变更材质和孔径。按照微小变更还是中等变更？

答：指南中有关无菌的部分，至少中等变更起步。

问题21:有个项目发补重新工艺验证的，稳定性只有6个月，这种CDE会给怎么批？

答：发补资料交上去6个月，后面CDE审评，你们还可以交稳定性资料数据。最后效期按实际稳定的数据批准。

问题22:注册申报时提交的“主文件清单”和GMP中的“药品生产场地主文件”格式要求非常类似，请问这两个文件各位是分开准备的吗，还是有共用的？

答：应该按照今年3月CFDI出的《场地管理文件编写指导原则（试行）》来准备，不过审评似乎也不太会在意按照哪个版本来，除非现场核查可能会注意到。

来源：文亮频道

关键词： 药品注册 稳定性