一、引言

多年前的一天，Mark Bates和队友Sam并肩坐在球场边。刚刚结束了一场激烈的校内足球比赛，他们此刻正享受着难得的闲暇时光。闲聊间，Mark得知Sam在球场外还是一名备受尊敬的牙医。突然，Mark心中涌起一个念头，他微笑着问Sam：“嘿，Sam，你有没有用过一款我参与设计的牙周炎治疗工具？那可是好多年前的事情了，得有二十来年了吧。”原本以为那款产品早已淡出市场，但当Sam回答他这款产品至今仍在牙科诊所中使用时，Mark的心中不禁涌起一股难以言喻的震撼与感慨。

在Sam的诊所，Mark再次见到了他设计的那款产品。令他尤为惊讶的是，这款产品的设计自诞生以来完全没有任何改变。这种情况在医疗领域是极其罕见的，因为医疗产品通常会因为缩减成本、材料更新换代、安全考虑或市场竞争等因素而不断进行改进。

Mark的思绪拉回到1997年。那一年，Mark所在的公司Continuum与OraPharma公司展开了一项产品设计的合作。OraPharma彼时还是一家刚起步的初创公司，专注于开发和生产有助于改善和维护口腔健康的产品。该公司坚信微球形式的米诺环素在治疗牙龈疾病方面能带来显著效果，因此他们请Continuum公司设计一种易于使用且符合人体工程学的装置来递送这种药物（图1）。

图1 盐酸米诺环素微球给药装置及专利

为了设计出符合要求的给药系统，Continuum公司的团队对牙科专业人士的清洁和刮治过程进行了深入的观察和分析。他们充分考虑了牙科医生的需求和操作流程，基于这些观察和分析，生成了一系列的设计概念。这些概念随后被提交给进行牙科医生反馈，以确保设计的实用性和可接受性。经过多次设计迭代，他们最终确定了包括一次性使用的药筒、可重复使用的给药手持推进器在内的设计方案（图2）。

图2 盐酸米诺环素微球给药装置（药筒及手持推进器）

2001年2月，美国FDA批准了OraPharma公司提交的盐酸米诺环素缓释微球（商品名：Arestin®）上市申请，用于辅助龈下刮治及根面平整术（scaling and root planing, SRP）治疗成人牙周炎。

牙周炎（periodontitis）是一种由牙菌斑内细菌侵袭牙周组织所诱发的慢性炎症状态。此病症会逐渐破坏牙周的支持结构，包括形成牙周袋、附着丧失以及牙槽骨的吸收。随着疾病进程的加深，牙齿会逐渐变得松动，并伴随牙龈的退缩，最终可能引发牙齿的脱落。龈下刮治及根面平整术（scaling and root planing, SRP）是治疗牙周炎的一种基本手段，其过程精细的刮治器械深入牙周袋内，清除附着在牙齿根面上的牙菌斑和牙结石，并在刮治之后对根面进行进一步的平整处理，使根面变得光滑、坚硬且清洁，减少牙菌斑的再次附着，降低牙周病复发的风险，同时有利于牙周附着性愈合。但是SRP往往不能完全除去牙石和菌斑，易导致疾病复发，且对于牙周袋较深的患者，只进行SRP往往达不到理想的治疗效果。

Arestin®是将药物盐酸米诺环素包裹于可生物降解材料丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）中形成的缓释微球制剂，规格为1 mg。该产品属于药械组合产品，每单位剂量的药物被密封于一次性药筒内。患者在进行SRP之后，需要将含盐酸米诺环素缓释微球的药筒需与特制的手持推进器进行组装，然后通过推进器将药筒中的微球粉末推注至患者的牙周袋中（图3）。

图3 Arestin®给药示意图

 

二、药物信息

盐酸米诺环素（Minocycline Hydrochloride）是一种半合成第二代四环素类抗生素，可以特异性地结合至微生物的30S核糖体亚基，进而干扰tRNA-氨基酰基-mRNA核糖体复合物的正常形成，阻断致病菌的蛋白质合成路径，从而实现其抑菌效果。细菌药物敏感性试验的结果显示，即便在米诺环素浓度降低至8 μg/mL的较低水平下，该药物仍能显著抑制多种主要牙周致病菌的生长，这凸显了其针对牙周感染性疾病的潜在治疗价值。

盐酸米诺环素在临床上有广泛的应用，除了用于用于改善和控制牙周炎症，在治疗痤疮、酒渣鼻（如美国FDA批准的Amzeeq®油泡沫剂和Zilix®油泡沫剂）等皮肤炎症性疾病中也有应用，其抗炎和抗菌作用有助于缓解皮肤症状。此外，盐酸米诺环素还可口服用于治疗某些类型的呼吸系统感染、泌尿系统感染以及性病等。

 

三、制剂信息

一项Arestin®的药代动力学研究结果显示，给药后血清中药物的半衰期为24小时，而在唾液中的半衰期则显著延长至45小时。进一步分析发现，唾液中药物浓度远高于血清，具体表现为唾液中药物的平均剂量归一化Cmax高达5.55 μg/mL，这一数值约为血清中相应浓度（0.005 μg/mL）的1000倍。此外，唾液中药物的平均剂量归一化AUC也显著高于血清，达到17.5 μg•h/mL，约为血清AUC（0.139 μg•h/mL）的125倍。

Arestin®的多中心、随机、单盲、三臂平行对照的III期临床研究结果表明Arestin®与SRP联合使用治疗中度至重度牙周炎患者时，能显著减少牙周袋深度，且对于牙周袋较深的患者，其疗效更为显著。

3.1 处方

根据美国食品药品监督管理局（FDA）公开发布的Arestin®相关审评文件，每毫克米诺环素大约被封装在3毫克的PLGA中（图4），微球外观为黄色的干燥粉末。

图4 Arestin®微球扫描电镜图像

丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）是一种由乳酸（Lactic Acid）和乙醇酸（Glycolic Acid，也被称为羟基乙酸）聚合而成的、生物可降解的功能高分子材料。PLGA最早的应用可以追溯到20世纪70年代被应用于可生物吸收的手术缝合线，并得到FDA的批准。自那以后，PLGA已被广泛应用于多种长效注射产品中，如微球和植入式药物递送系统。这些药物递送系统能够持续释放药物，提高治疗效果，减少给药频率，并改善患者的生活质量。

在牙周袋环境中，当Arestin®缓释微球暴露于龈沟液后，微球间发生相互粘连，并牢固地黏附于牙周袋内的组织表面。随后，PLGA开始经历水解过程，逐渐释放包封的盐酸米诺环素药物。PLGA水解的终产物为乳酸和羟基乙酸，这两种代谢产物均为人体自然新陈代谢途径中的一部分，最终通过生理过程转化为二氧化碳和水排出体外，无需额外的手术取出，减轻了患者的治疗负担。

Arestin®缓释微球具有生物黏附特性，能够紧密贴附于牙周袋内的组织表面，从而省去了额外的固定步骤，简化了治疗流程。从临床应用角度来看，Arestin®的给药过程简便快捷，无需进行复杂的预先混合配制，直接通过手持推进器完成给药，提高了治疗效率。在药效方面，Arestin®能够在给药部位实现长达至少14天的持续局部释药，确保牙周袋内维持高效的药物浓度，有效抑制病原体生长。同时，由于全身药物暴露量较低，减少了药物对全身系统的影响，降低了细菌产生耐药性的风险。Arestin®缓释微球给药频率低，每3个月给药一次即可满足治疗需求，为牙周炎的长期治疗提供了有效的解决方案。

3.2 工艺

目前常用的微球制备方法有相分离法、乳化挥发法、喷雾干燥法等。根据笔者所掌握的相关文献，盐酸米诺环素缓释微球是采用相分离法制备的。所谓的相分离法（coacervation）主要步骤分为两步：第一步是向药物与聚合物的混合溶液中引入非溶剂（non-solvent），以降低聚合物的溶解度，促使聚合物包裹药物，形成载药凝聚体（coacervate droplets），产生相分离；第二步是这些载药凝聚体被转移到固化剂中，最终形成固态的微球结构。这一步骤之后通常还包括洗涤、过滤、筛分和干燥等处理，以获得最终的药物微球制剂。

相关专利披露Arestin®缓释微球的制备流程为将微粉化的盐酸米诺环素分散于PLGA的二氯甲烷溶液中，然后加入非溶剂二甲基硅油中，使聚合物和溶剂发生相分离，随后倾入至固化剂八甲基硅油中固化即得。但根据有关文献对Arestin®反向工程结果，该制剂商业化生产中实际使用的固化剂可能是己烷而非八甲基硅油。

 

四、结语

在盐酸米诺环素缓释微球给药装置早期探索的过程中，设计团队最初还提出过类似于一根笔的给药装置，这个设计能给牙科医生提供很高的控制性，因此受到了团队内部的青睐。但团队意识到必须通过医生的实际反馈来验证这个概念的有效性。因此，他们在一次牙周病会议上向牙科专业人员展示了这个设计，并进行了测试，但是测试结果并不如预期。虽然牙医们认可了这个设计在控制力方面的潜力，但他们表示更倾向于使用类似注射器的给药方式，因为使用注射器进行局部麻醉是牙科领域的常见做法。

可以看到，产品设计团队没有仅仅基于技术或理论来开发产品，而是深入观察和分析牙科专业人员的实际操作和需求，通过多次设计迭代和与从业者的反馈交流，不断优化产品，从而设计了更符合实际使用的给药装置。因此，在产品设计过程中需要始终以用户为中心，迭代和反馈是不可或缺的环节，在追求创新的同时，必须考虑到产品的实用性和目标群体的接受度。

Arestin®作为一种药械组合产品，通过特殊的给药装置将药物直接送达牙周病变部位，局部药物浓度显著提高，从而增强了盐酸米诺环素的抗菌、抗炎作用，避免了口服药物可能引起的全身性副作用，提高了用药的安全性。同时，微球缓释技术使药物能够在较长时间内持续、稳定地释放，从而保持牙周局部的有效药物浓度，延长了药物的作用时间，减少患者的给药次数，提高治疗的便捷性和患者的依从性。给药装置的设计使得医生能够轻松地将药物送达患者牙周病变部位，简化了治疗流程。

通过独特的药械组合设计，Arestin®实现了精准给药、缓释技术、便捷给药装置以及显著的综合治疗效果等多方面的优势，这些优势使得该产品在牙周炎治疗中发挥了重要的临床应用价值。

 

 

来源：药事纵横

关键词： 药械组合 缓释微球