导 读

外科手术是心脏瓣膜疾病的主要治疗策略。目前应用于临床的人工瓣膜按其材料的不同主要分为生物瓣膜和机械瓣膜。本篇主要对生物瓣膜进行整理介绍。

 

生物瓣膜的主体用生物材料制成，又可分为同种瓣膜（如人的主动脉瓣、硬脑膜瓣）和异种瓣膜（如牛心包、主动脉瓣等）。生物瓣膜移植后不需要接受长时间的抗凝治疗，且其中的异种瓣膜来源于动物，供体充足，能为临床提供各种不同尺寸的瓣膜。常用材料室牛心包和猪心包脱细胞材料。

 

异种来源的生物材料所制成的生物瓣膜，具有一定免疫原性。MEEZAN 等首次提出对生物材料进行脱细胞处理，即去除细胞外基质中的细胞和核酸，进而降低非自体来源生物材料的免疫原性。如此，可得到保留固有几何构型的细胞外基质支架，并且其组成成分生物相容性高，可促进细胞的迁移和分化，进而推进内皮化进展；同时，生物材料的各向异性不受较大影响。

目前通常以物理、化学 ( 或酶 ) 或组合方法对生物材料进行脱细胞处理，需要裂解和去除细胞、去除遗传物质，并保留细胞外基质的组成和结构。在 2011 年，业内达成了脱细胞标准化的普遍共识1：1、每毫克细胞外基质干质量中的 DNA 含量应低于 50 ng；2、残余 DNA 片段的长度应短于 200 个碱基对；3、组织切片经 DAPI 或苏木精-伊红染色后缺乏可见核物质。第一和第二条标准可以分别通过 PicoGreen 荧光染料等 dsDNA 插入剂和凝胶电泳进行量化检测；第三条标准通过苏木精 - 伊红组织染色或 DAPI 免疫荧光法进行评估，并可作为前 2 个标准的定性验证。

生物瓣的优点：（1）抗凝血性好，不易形成血栓和栓塞，术后抗凝治疗 6 个月即可，不必再服用抗凝血药物；（2）置换后血流动力学特征接近人体正常情况，血栓形成的可能性非常低，并且不会对血液成分产生破坏；（3）瓣膜材料血液相容性良好，不会产生凝血、溶血现象，形成血栓的风险较低，能长期维持组织与功能的完整性。

生物瓣缺点是相较于机械瓣耐久性差，预期使用寿命在10年左右，年龄是生物瓣膜耐久性最重要的影响因素， 接受生物瓣膜置换的患者通常在手术后约 7 年发生结构性瓣膜退化2。在 70 岁以上的患者中，生物瓣膜很少失效，而在 50 岁以下的患者中，生物瓣膜极易失效3。最大问题是瓣膜材料再钙化导致生物瓣膜失效，瓣膜组织钙化可导致材料的弹性、韧性以及机械强度发生很大变化，从而造成瓣膜失去原本的生理功能。

 

钙化现象

难溶性钙盐在除了骨和牙齿以外的非骨性组织或体液中沉积，无论是否伴随组织坏死或损伤，均称为异位性钙化。生物心脏瓣膜钙化即为一种发生在心血管系统的异位性钙化。钙化的发生被认为是由结缔组织的酸性磷脂和钙离子之间的静电吸引导致的。钙化部位存在着胶原的排列紊乱、肿胀、断裂和玻璃样变性，Ca3(PO4)2 沉积变成磷灰石，形成钙化结节，导致生物瓣膜的柔韧性降低，结构遭到破坏，内部血流动力学性能下降，从而易在在薄弱部位出现穿孔或撕裂4。

 

钙化影响因素

a)  细胞残留：瓣膜血管内的细胞残留是植入早期钙化的主要因素。瓣膜组织钙化通常从经过戊二醛预处理后失活的残余细胞开始。

b)  酶：钙化最初的发生部位是具有细胞膜性结构且富含碱性磷酸酶的基质小泡5， 碱性磷酸酶的主要功能是在成骨过程中水解磷酸酯，为羟基磷灰石的沉积提供磷酸根。此外，水解焦磷酸盐可解除对骨盐形成的抑制，促进钙晶体成核，对钙化过程起到了促进作用。

c)  游离醛残基：目前市场上商品化的生物瓣膜大多是采用戊二醛交联的牛心包或猪主动脉瓣，经戊二醛处理后的生物瓣膜材料表现出显著增强的韧性、机械强度和抗降解能力6。戊二醛又是引起瓣膜钙 化的主要因素之一，会诱导细胞死亡，促使细胞碎片的形成，继而成为钙化的结合位点；另一方面，戊二醛与组织蛋白的不完全反应也会产生具有细胞毒性的醛基残留，同样会诱导钙化7。

d)  胶原结构的改变：戊二醛交联处理可以提高力学强度，但只能稳定生物瓣膜中的胶原蛋白，很难稳定其中的弹性蛋白，而弹性蛋白降解断裂将会 导致钙化加重8。

e) 机械应力：生物瓣膜钙化主要发生在瓣叶活动的部位。一方面应力造成的胶原纤维断裂使钙结合位点暴露出来，同时胶原降解产物也引起了钙的沉着；另一方面应力使组织发生形变而产生空隙，使血浆中的液体及离子更多地进入组织与钙结合点充分接触，有利于晶核的形成和聚集，从而引起钙化的发生；

f)  宿主自身因素：宿主的代谢模式影响了瓣膜的工作内环境，当宿主处于高钙高磷代谢状态时可促进钙晶体的成核聚集，进而逐渐形成较大的钙盐沉积结节。另外临床分析表明，生物瓣膜植入年龄较小的宿主体内更易发生严重钙化，在生物瓣膜植入后的 10 年内，年龄大于 65 岁的患者中仅有不足10% 的生物瓣膜会发生衰退，而年龄小于 35 岁的患者常会发生严重的瓣膜衰退9。

 

资料来源：

 

[1] CRAPO PM, GILBERT TW, BADYLAK SF. An overview of issue and whole organ decellularize on processes. Biomaterials. 2011;32(12):3233-3243

 

[2] 陈世崧,刘晓红,徐志云.人工生物瓣膜的研究现状及展望[J].中国组织工程研究,2023,27(07):1096-1102.

 

[3] DAVID T. How to decide between a bioprosthetic and mechanical valve[J]. Can J Cardiol, 2020. doi: 10. 1016/j. cjca. 2020. 09. 011.

 

[4] 付海洋,于秋航,段苏然,等.人工生物心脏瓣膜钙化机制及评价研究进展[J].中国医刊,2021,56(08):840-843.

 

[5] 杨学永, 胡素平, 刘兵, 等. 生物心脏瓣膜钙化及预防[J]. 武警医学, 2004, 15(8): 629-630

 

[6] Liu J, Jing H, Qin Y, et al. Nonglutaraldehyde fixation for off the shelf decellularized bovine pericardium in anticalcification cardiac valve applications. ACS Biomater Sci Eng, 2019, 5(3): 1452-1461.

 

[7] Whelan A, Williams E, Fitzpatrick E, et al. Collagen fibre-mediated mechanical damage increases calcification of bovine pericardium for use in bioprosthetic heart valves. Acta Biomater, 2021, 128: 384- 392

 

[8] BAILEY M, XIAO H, OGLE M, et al. Aluminum chloride pretreatment of elastin inhibits elastolysis by matrix metalloproteinases and leads to inhibition of elastinoriented calcification[J]. Am J Pathol, 2001, 159(6): 1981-1986

 

[9] 何盛南, 曲龙, 邹志成, 等. 生物心脏瓣膜移植研究进展[J]. 器官移植, 2017, 8(5): 410-412

 

 

 

来源：和义广业创新平台

关键词： 生物瓣膜