内容提要：《医疗器械注册自检管理规定》的颁布与施行对深化医疗器械审评审批改革、医疗器械产业发展起着积极推动作用。该文以上海市无源医疗器械（除体外诊断试剂外）自检现状入手，对照《规定》内容，举例分析了该类器械在注册自检现场体系检查过程中存在的典型问题，为有意愿以自检形式申请产品注册的该类器械注册申请人及监管部门人员实施现场核查提供一定的参考。

关 键 词：注册自检 无源器械 现场核查 典型问题

 

作为医疗器械产品设计验证的一部分，医疗器械注册检验一直是第二、第三类医疗器械注册取证上市前必经的程序之一。在以往医疗器械注册检验构架中，强制性注册检验工作主要由原国家食品药品监管部门附属的医疗器械检测机构完成[1]。为了促进医疗器械产业快速发展，深化“放管服”改革的成效，新修订版的《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739 号）第十四条明确指出：“产品检验报告应当符合国务院药品监督管理部门的要求，可以是医疗器械注册申请人、备案人的自检报告，也可以是委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告”。这是在制度层面上肯定了注册人“自检报告”在注册工作中法律地位，对进一步释放医疗器械产业创新发展活力，加快医疗器械上市进程起了积极的推动作用[2]。为了配合新修订版条例的顺利实施，国家药监局于2021 年10 月22 日发布了《医疗器械注册自检管理规定》[3]（以下简称《规定》）来指导、规范注册申请人自检工作的有序开展。《规定》发布以来，本市已有多家企业在申请产品注册时按照“自检报告”形式提交了拟注册产品的检验报告，除体外诊断试剂产品外，其他类型的无源医疗器械占有相当的比例。然而申报产品在注册核查过程中涉及“注册自检”部分被发现存在不少问题，必须高度重视。

 

1.本市无源类医疗器械注册自检现状

 

在《规定》执行伊始，由于体外诊断试剂的检验条件较易达成，检验项目也较为单一，故体外诊断试剂的注册自检申报量较为集中[4]。随着注册申请人对《规定》理解的加深及对自身自检体系能力建设的信心，无源类医疗器械（除体外诊断试剂外）（以下简称无源器械）“注册自检”申报量也逐步攀升。截止2023 年底，本市无源器械注册自检的核查件数约占注册自检核查总件数的51%。从核查产品类型来看，无菌类产品的注册自检数量较多，约占全部无源器械核查量的70%，占全部注册自检核查量的35%，其次依次是植入类和普通无源类产品（图1）。从核查产品分类来看，无源器械Ⅲ类产品核查占比较高，约占无源器械核查总量的57%左右。需要特别要指出的是，无源器械，尤其是无菌、植入类医疗器械产品技术要求中性能指标项目较多、检验方法也较为繁琐，故对企业自检能力整体要求较高。在已进行核查的案例情况来看，无源器械注册自检核查发现的问题整体较多，自检合规性较差。另外，虽然部分进行注册自检的注册申请人或集团内授权实验室已取得中国合格评定国家认可委员会认可资质，但是现场仍然发现较多问题，与满足《规定》的要求仍存在一定差距。

 

 

2.本市无源器械注册自检典型问题分析

 

依照《规定》要求，药品监管部门开展现场核查时，自检部分的现场核查要点已在《规定》的第五部分予以明确，并需结合第一部分“自检能力要求”进行综合评价考量。目前现场检查中开具的典型问题主要包括以下几个方面：

 

2.1 人员要求

 

注册申请人应当配备与自检活动开展相适应的人力资源，人员学历背景、工作经历、技术水平、培训能力、劳动关系及配备人数应当与开展的自检活动相匹配。自检人员应对涉及自检产品的技术要求内容了解熟悉，对技术要求引用的参考标准、检验原理、检验方法等充分掌握。

 

目前注册自检核查中开具的典型不合格内容主要有两方面：第一，自检人员资质方面：①未能提供自检人员的授权证明；②自检报告中化学性能、微生物项目审核人员为XXX，但提供的该人员授权书中规定的审核范围却为物理性能；③通过查询本市人力资源和社会保障自助经办系统和劳工合同，企业自检报告后附《医疗器械自检检验人员信息表》中罗列人员XXX的社保记录和劳工合同显示工作单位与注册人申请人名称不一致等。第二，自检人员实际操作方面：①现场抽查某自检产品化学性能还原物质检验操作时，自检人员未按引用标准（GB/T 14233.1）要求使用碘量瓶，实际使用磨口三角瓶；②抽查化学性能重金属总含量结果判断时，自检人员未按引用标准（GB/T 14233.1）要求，把样品置于白色背景下从上方观察，实际从正面观察等；③抽查见《EO 残留量操作规程》规定氮气、氢气、空气流速比XX：XX：XXmL/min，但现场自检人员不知晓如何确认或调整流速等。

 

人员是整个自检活动的主要实施者及整个自检质量管理体系的维护者，是自检活动重要的环节之一。从实际核查情况来看，注册申请人对自检人员的授权存在较大的缺陷，自检人员及管理人员未取得授权或授权范围与实际不一致情况较多。此外，相对于人员资质的书面证明，实操更是直观反映出自检人员的技能水平。通过实际抽查人员操作演示，发现部分注册申请人的自检人员操作不规范或对检验设备不能熟练使用，不符合所引用的标准方法和判定准则，自检结果的准确性存在一定隐患。

 

2.2 检验设备和设施环境

 

注册申请人应当建立配备必要的检测环境和与检验项目相适应的设备并满足相关检验方法的要求。设施、设备应建立档案，操作规程明确，计量/ 校准证明、使用和维修记录均应明确并满足追溯性要求。

 

目前注册自检核查中开具的典型不合格内容主要有以下几方面：第一，检测环境符合性方面：①无菌产品的微粒检测在普通环境（有超净工作台）的理化实验室完成，实验环境不符合检测要求；②电子天平说明书规定应放置在干燥的台面，现场查见设备台面邻近水池，可能存在对天平称量准确性产生影响等。第二，检验设备计量符合性方面：①抽查拉压力试验机计量报告，未涵盖“速度”计量信息；②材料试验机计量报告，速度计量最大值为1000mm/min，未覆盖实际自检样品使用最大1800mm/min范围；③6%（鲁尔）圆锥接头多功能测试仪计量报告，扭矩计量最小值为0.04 N · m，未覆盖实际自检样品使用的最小值0.02N · m的范围等。第三，检验设备配备齐全性方面：未配备符合GB/T 6682 规定的用于可溶性硅检验用硅标准溶液等。第四，自检报告中设备配置表与实际配置的设备一致性方面：①“数显维氏硬度计”实际设备编号为XX/HVS-10Z，而提交的资料中编号为XX/500；②“表面粗糙度”实际检测设备为对比样块，而提交的资料中描述为“电子粗糙度仪”等。

 

检验设备和设施环境是自检工作顺利开展的重要硬件基础，如硬件条件无法得到满足，势必无法开展相应的自检活动，无法出具真实、可信的自检结论。从实际核查情况来看，检验设备的计量/ 校准报告的完整性、有效性存在一定的问题，计量/校准项目缺失、计量/校准项目数值范围未覆盖实际使用范围等情况较为普遍。除此之外，部分实际自检使用设备（试剂）未配备或者已配备但和自检用设备配置表之间无法形成对应关系的情况也时有发生。

 

2.3 样品管理

 

注册申请人应当建立并实施检验样品管理程序，确保样品受控并保持相应状态。

 

目前注册自检核查中开具的典型不合格内容主要为注册申请人未制定样品管理程序或规定，未能对自检样品进行有效管理等。

 

样品管理是自检工作中实验室和标准化工作中不可或缺的环节，它涉及样品的接收、存储、使用以及最终的处理等多个方面。从实际现场检查情况来看，虽然涉及自检样品管理的不符合项开具较少，但如果样品存储条件不符合要求、标识不明确造成误用、流转过程中出现污染等都可对自检结果造成不良影响，故注册申请人还是应关注样品管理的规范性问题。

 

2.4 检验质量控制要求

 

注册申请人应当使用适当的方法和程序开展所有自检活动，包括建立相关的程序文件对整个自检过程进行受控管理，制定相应的检验作业指导书用于规范检验过程，且检验方法学也应经过相应的验证，能够充分证明检验方法的适用性、合理性。

 

目前注册自检核查中开具的典型不合格内容主要有以下几方面：第一，检验作业指导书完整性方面：①未能提供可萃取金属含量、重金属含量（金属离子Cd）检测的作业指导书；②产品技术要求中明确“配药针”检验液需使用GB/T 6682 规定的3 级水，“可萃取金属含量”和“易氧化物”检验液需使用GB/T 6682规定的2 级水，企业未制定实验室用水的管理制度，未明确水检验用水的制备方法，储存要求，水质检测要求。第二，检验方法合规性方面：①查见编号为XXXX的自检报告中，均只有一个EO 残留的检测原始记录，不符合产品技术要求及引用标准GB/T 14233.1 标准的规定：“以两个平行试验组进行，其结果应在允许相对偏差限度内……”；②产品技术要求规定无菌检查按照2020 版药典检验，根据药典的规定，抽样数量与批次大小有关，但出厂检验规程规定抽样数量为3 件。第三，某产品成品检验作业指导书中规定，重金属测试依照某规程进行，其方法对应GB/T14233.1 中的5.6.2，与技术要求规定的按照GB/T14233.1 中的5.6.1 测试不一致等。第四，检验方法（学）确认验证充分性方面：①未提供无菌检查的方法学适用性验证记录；②镉含量测定可定量范围0.04~0.16μg/mL，但实际测定报告值<0.004μg/mL，低于线性下限，未能提供报告值可被检出的依据等。

 

检验质量控制是串联起人员、设备和检验结果的重要纽带，是保障自检可靠、准确的关键环节。检验方法不正确、检验要求不合规，最终可能导致检验结果失效。从实际核查情况来看，注册申请人在检验规程制定的完整性，检验方法与引用标准的一致性及检验方法学验证等方面存在较大缺陷，不能证明检验过程得到充分受控。

 

2.5 检验记录要求

 

注册申请人应当建立记录控制要求，并保留自检所涉及的所有质量记录和原始检测记录，记录应当内容完整并可追溯。

 

目前注册自检核查中开具的典型不合格内容主要有以下几方面：第一，检验记录（报告）的完整性方面：①抽查自检报告，导管外径检测记录中描述使用仪器为激光测径仪、卡规，但未具体识别外径尺寸使用仪器信息；②耐腐蚀性检测记录中未标明具体检测起/ 止时间；③注册自检无菌检测记录中，未记录菌种批号、培养基批号、培养箱编号、培养温度等信息等。第二，检验记录（报告）合规性方面：①抽查自检样品EO 残留检测记录，其中分流比记录为15.0，顶空进样器平衡温度为60˚C，与检验规程中分流比要求5.0，顶空进样器平衡温度为80˚C要求不一致；②化学性能检验记录显示浸提方法为“样品内外总表面积与水的比例为2:1，浸提24h”，与产品技术要求规定的“按0.2g 样品加1mL的比例加水，浸提72h”不一致等。

 

检验记录是整个自检过程溯源性的重要体现，也是自检结果真实性的重要证据，通过检验记录，可反观人员、设备及方法的符合性。从实际核查情况来看，检验记录内容不完整，记录中的实际检验方法与引用标准方法不一致情况较为突出，检验过程追溯性较差，检验结果有效性也无法得到保证。

 

3.对自检工作开展的建议

 

3.1 对注册申请人的建议

 

3.1.1 增强自检注册申请人责任意识

 

产品检验是设计验证和质量控制的重要组成部分，检验报告也是证明产品安全有效的关键资料以及临床试验开展的重要前提[5]。对于一些质量管理体系完善、检验条件较好，人员能力较强的企业来说，医疗器械自检的确对促进新品研发、加快产品上市起了积极推动作用。但现场检查也发现相当一部分企业，质量体系管理存在缺陷、人员设备管控能力不足，但为了节约时间及费用，怀着“试一试”“闯一闯”的心态，也“尝试”通过注册自检的方式来申报产品注册，最终导致核查时在“自检规定”的合规性上存在较多问题，乃至注册核查不予通过的情形也不在少数。为此，作为自检行为的主体责任人，注册申请人应在思想上高度重视自检工作开展的重大意义，端正自检态度、增强风险意识、强化责任担当，而不应把自检当作一种加快注册检验工作的“捷径”。

 

3.1.2 提升自检注册人申请人能力意识

 

自检工作开展是一个系统化工作，涉及人员、设备、规程、记录等多方面。现场检查时发现部分注册申请人较为重视自检工作开展，前期也做了大量准备工作，但自检过程与“自检规定”之间的符合性仍存在一定差距。一方面，企业要对“自检规定”的要点内容读深读透，不能简单认为自检仅仅为“升级版”的出厂检验；另一方面企业要对作为自检依据的拟注册产品技术要求中各项性能指标、检验方法、判定准则等充分熟悉和理解，对引用的标准内容、方法也要完全掌握，保证人员、设备、规程和记录之间的融会贯通，不断提升自检工作的规范性和有效性。

 

3.2 对检查人员的建议

 

自检工作的开展不仅对企业提出了新的要求，同时也对监管检查人员提出了新的挑战。一方面，现场检查时检查人员需要在有限的时间内除按注册核查常规项目检查外，如何快速了解企业自检管理体系，及时发现自检体系中出现的漏点，考验检查人员现场观察和反应能力；另一方面，检查人员需进一步加深对相关标准的认识理解，如GB/T 14233 系列标准、中国药典等，对企业检验方法准确性、方法学验证的合理性有着清晰的判断，也对检查人员的知识面结构、标准体系的掌握程度提出了更高的要求。自检合规性核查作为一项专业性较强工作，也可考虑尝试引入“外援”机制，如会同药监部门下属的医疗器械检测机构开展联合检查，以更加专业的眼光来评价企业自检工作开展的合规性。

 

4.小结

 

注册自检政策是在我国深化审评审批制度改革鼓励药品、医疗器械创新发展的背景下出台的一项激励措施，对加快医疗器械产品的上市步伐有着积极的推动作用[6]。希望有意愿参与自检的企业能切实做到能力优先、责任至上，真正把该项政策用好、用实。

 

 

来源：《中国医疗器械信息》

关键词： 无源医疗器械