内容提要：文章对血管内应用的压力聚焦型、约束型、药物涂层等特殊球囊的结构特点与临床应用进行了梳理，结合结构特点和风险点分析了各类球囊的性能研究关注点，以期为该类产品的研发、注册提供参考。

关 键 词：特殊球囊 压力聚焦型球囊 约束型球囊 药物涂层球囊 性能研究

 

血管内应用的球囊扩张导管一般由导管管体、球囊、不透射线标记、导管座等结构组成。普通球囊扩张血管时血管壁受力不均，导致血管内膜/ 斑块无序撕裂，用于中、重度冠状动脉钙化病变扩张成功率低而并发症发生率高，用于股浅动脉病变严重夹层（C-F型）发生率达42%、支架补救率达74.2%[1,2]。随着经皮冠状动脉腔内成形术、经皮腔内血管成形术以及相关器械的发展，通过在球囊表面附加元件而研发的压力聚焦型、约束型、药物涂层等特殊球囊，为血管狭窄辅助或主要治疗提供了更多选择。特殊球囊被推荐用于冠状动脉钙化病变处理和支架内再狭窄、血液透析患者动静脉内瘘和中心静脉狭窄治疗、股腘动脉经皮腔内血管成形术辅助治疗、膝下动脉血运重建等[3-6]。近几年我国特殊球囊产品研发速度快，注册申报数量多，参考已发布的球囊扩张导管注册技术审查指导原则、药物涂层球囊扩张导管注册审查指导原则尚无法充分评价特殊结构设计的球囊，上市前评价缺乏参考指南。本文简要梳理各种特殊球囊的结构特点和临床应用，分析性能研究额外关注点，为产品研发、注册提供参考。

 

1.压力聚焦型球囊

 

1.1 切割球囊

 

切割球囊表面附有三组或四组显微刀片，刀片沿球囊长度方向并在球囊周向均匀分布，相邻刀片呈120˚ 或90˚ 角。球囊折叠状态时刀片被球囊折叠翼包裹，球囊扩张时刀片在钙化斑块上形成浅切口，使斑块按预期在切口处产生裂纹或断裂，减少血管内膜不规则及严重撕裂，在相对较小的扩张压力下达到扩张效果。研究表明，经皮冠状动脉腔内成形术后10min~24h管腔丢失切割球囊组显著低于普通球囊组（0.08，0.28mm；0.20，0.33mm，P=0.02）[7]；与高压球囊相比切割球囊可以改善血液透析患者动静脉瘘6个月的一期通畅率（相对危险度1.45；95%置信区间1.08~1.96；P=0.01）[8]。但刀片元件的存在也增大了球囊折叠状态时的轮廓外径，降低了产品在血管内的通过性。

 

切割球囊适用于冠状动脉轻、中度钙化病，或在旋磨术后对病变进一步预处理[1]。欧洲专家共识推荐用切割球囊对经皮冠状动脉介入治疗术后支架内再狭窄进行预扩张，以防止球囊滑到支架外[9]。切割球囊用于冠状动脉禁忌证包括：参考血管直径<2mm；长度>20mm的弥漫性病变；无保护的左主干病变；严重成角及极度扭曲血管的病变；IVUS 提示的Ⅲ~Ⅳ级严重钙化病变；慢性完全闭塞病变及狭窄>95%的病变[1]。

 

目前我国已上市的切割球囊产品用于冠状动脉、外周血管预扩张。该类产品性能研究需要额外关注显微刀片外观、尺寸（长度、高度）、刀片与球囊结合强度、切割性能（切割力或切割深度）、刀片硬度、刀片防锈性能、球囊轮廓直径（可旋转不同角度测量）、球囊再折叠形态（球囊卸压回缩时对刀片的包裹）等。

 

1.2 棘突球囊

 

棘突球囊外有3 条120˚ 分布的棘突丝或棘突棱元件，一般为尼龙等高分子材料。球囊扩张时，棘突元件挤压斑块形成裂纹，还能防止球囊滑脱。棘突元件仅与球囊两端连接时，使用过程中扭转球囊可能导致棘突元件缠结，第二根导丝经过球囊时也有发生缠结的风险，为避免发生缠结，不建议在支架网眼内应用棘突球囊[1]。棘突球囊用于支架后扩张时，因棘突元件与支架远端缠结可能引起支架远端纵向变形[10]。而且棘突元件在球囊扩张时可能发生翻转，三角形截面的棘突元件由顶角朝向血管壁转为朝向球囊对球囊进行挤压，削弱棘突元件对血管壁的应力集中效果（如图1 所示）[11]。Aperta 棘突球囊的棘突元件与球囊为一体设计，并且棘突元件上有些凹槽，球囊可以弯曲、塑形[12]。棘突球囊与高压非顺应性球囊预扩张联合药物涂层球囊治疗支架内再狭窄病变，棘突球囊组与高压非顺应性球囊组相比球囊滑移超过3mm的比例明显降低（7.9%，22.9%，P=0.002）[13]。

 

 

棘突球囊适用于冠状动脉轻、中度钙化病，或在旋磨术后对病变进一步预处理[1]。目前我国已上市的棘突球囊产品用于冠状动脉、外周血管预扩张。该类产品性能研究需要额外关注棘突元件外观、尺寸（长度、高度或丝径）、棘突元件断裂强度、棘突元件与管体连接强度（适用于棘突元件与球囊非一体成形的产品）、球囊充卸压过程球囊表面应力应变分析、球囊棘突元件疲劳、模拟使用过程中棘突元件性能（挤压深度、是否发生缠结或者翻转等）、与其他器械的兼容性（如是否发生缠结造成器械损坏）等。

 

1.3 乳突球囊

 

乳突球囊表面附有多个乳状突起，一般为聚氨酯或硅胶材料。球囊扩张时压力聚集在乳状突起上，像铆钉一样作用在斑块上，乳状突起还增加了球囊与血管壁之间的摩擦力，避免球囊扩张时滑脱。研究者对157例患者进行回顾性分析，发现乳突球囊用于冠状动脉支架内再狭窄治疗取得了良好的临床效果[14]。张卓[15] 在有限元分析软件中对乳突球囊和普通球囊进行预扩张数值模拟，普通球囊组斑块两端局部应力峰值1.15Mpa和0.96MPa，斑块中间区域应力仅0.03MPa；乳突球囊组未发现明显狗骨头效应，乳突点处局部应力峰值0.6~0.7MPa，斑块两端应力峰值0.59MPa和0.47MPa，血管应力分布比普通球囊更均匀。曹政等[16] 通过有限元分析发现在相同充盈压力下，乳突球囊乳突点处血管应力、球囊位移远大于螺纹球囊凸处，而且在动物试验中乳突球囊比螺纹球囊对兔血管造成的损伤更严重。

 

我国已上市的乳突球囊、螺纹球囊产品均适用于冠状动脉。乳突球囊既可用于预扩张，也可用于支架后扩张。该类产品性能研究需要额外关注乳突尺寸（如直径、高度）、数量及分布、乳突与球囊的连接强度（适用于乳突与球囊非一体成形的产品）、应力应变分析、防滑性能等。

 

1.4 刻痕球囊

 

刻痕球囊的设计理念源于双导丝技术，即在球囊外再置入一条额外的伴行导丝，当球囊扩张时，外部伴行导丝应力集中，从而有效地压碎硬的斑块。但固有导丝球囊在扩张时导丝易发生移位（如图1 所示）[11]；研究者在两种硬度的硅胶管中扩张三种球囊，通过计算附加元件进入硅胶管的深度与元件高度的比例分析球囊对血管的切割或刻痕程度，切割球囊比棘突球囊和固有导丝球囊切割得更深（结果如表1 所示），且刀片元件无明显变形，而棘突元件、固有导丝均有不同程度的变形[11]。

 

 

刻痕球囊含有的刻痕组件一般由镍钛合金制成，表面经抛光处理。刻痕组件通常为几条刻痕丝以直行或者轴向螺旋盘绕的方式包覆于球囊表面，仅两端与管体连接。球囊未充盈时，刻痕组件贴附于球囊的表面，使刻痕球囊拥有与普通球囊类似的通过性。球囊充盈后，刻痕组件呈螺旋状贴附于血管壁，起到类似于螺丝的固定作用，防止球囊的滑动[17]。研究者对425例中重度股腘动脉钙化病变的患者进行回顾性分析，刻痕球囊（AngioSculpt）组与经皮腔内血管成形术组残余狭窄率具有显著差异（12.7%±12.9%，9.7%±14.2%，P=0.02），但24 个月的一期通畅率（P=0.84）和免于靶病变血运重建率（82.3%，78.1%，P=0.74）无显著差异[18]。

 

刻痕球囊用于对冠状动脉狭窄病变进行预扩张、经皮腔内血管成形术、动静脉瘘的狭窄病变、支架后扩展。该类产品性能研究需要额外关注刻痕组件外观、尺寸（丝径或高度、长度）、刻痕组件峰值拉力及其与导管连接强度、球囊充盈和卸压状态下刻痕组件的形态、刻痕组件疲劳性能、应力应变分析、刻痕性能、模拟使用过程中刻痕组件与其他器械的兼容性等。

 

2.约束型球囊

 

经皮腔内血管成形术中由于球囊在轴向的过度扩张以及纵向方向的剪切力等因素，常会造成限制性夹层等并发症[19]。约束型球囊扩张导管（也称巧克力球囊）具有金属丝约束结构，球囊扩张时形成枕部和凹槽部，可使球囊更加均匀地扩张（如图2所示）[20]。约束型球囊外部的金属丝扩张时不直接接触斑块，不具有刻痕和切割作用。在球囊充盈扩张时，无约束结构束缚的区域形成相对高压区，有约束结构束缚的区域形成相对低压区，从而产生一定的缓冲作用来减少球囊扩张对血管内膜的损伤，有效减少夹层的发生和补救支架的植入[21]。Chocolate上市后注册研究显示，262 例股腘动脉膝上病变患者未发生限制性夹层，支架补救率为1.6%[20]。研究者回顾分析了使用Chocolate与普通球囊预扩张对药物涂层球囊治疗股腘动脉疾病的影响，Chocolate组和普通球囊组各48 例、63 例患者，严重夹层发生率分别为4.2%、25%（P=0.003），支架补救率分别为2.1%、15.9%（P=0.016）[22]。

该类产品性能研究需要额外关注约束结构外观、尺寸（外径分别在未扩张状态、标称压力下和额定爆破压下测量）、峰值拉力的检测位置需涵盖约束结构自身（扩张和未扩张状态）及其与其他组件连接处、约束结构疲劳性能、球囊充盈至约束结构断裂时的充盈压、在球囊折叠/充起/卸压时约束结构及其束缚下的球囊形态等。此外，还建议针对约束结构开展受力分析，可采用有限元分析受力最劣情况，可辅助选择典型型号规格并了解约束结构断裂模式，亦可用于作为约束结构设计依据的支持性资料。

 

3.药物涂层球囊

 

药物涂层球囊表面涂覆的药物能抑制血管内皮细胞增生，球囊扩张时药物与狭窄处血管内膜充分接触，药物被血管壁吸收，从损伤开始就抑制再狭窄。与药物支架相比，其无需植入异物、血栓风险低，有效降低了后续炎性反应及药物持续接触所造成的内皮化障碍，减小了再狭窄发生率[23-25]。

 

药物涂层球囊在冠状动脉疾病中最常用于支架内再狭窄。中国专家共识指出药物涂层球囊已被证实是应对支架内再狭窄及冠状动脉小血管原发病变的有效措施[24]。对于治疗分叉病变，药物涂层球囊可以减轻分叉嵴的偏移、避免局部金属物堆积及药物分布不均等缺陷，从而优化治疗结果。除此之外，药物涂层球囊还被应用在冠状动脉大血管原发病变、CTO及其他冠状动脉原发病变上。

 

关于药物涂层球囊在外周动脉疾病中的应用，美国血管外科学会（Ⅰ类，证据级别B）和美国心脏病学院基金会/美国心脏协会（Ⅰ类，证据级别A）建议对于有严重功能性或生活方式限制性残疾的患者，如果治疗后症状改善被认为是合理的，药物治疗或运动治疗或两者均无效，且获益- 风险比被认为是有利的，则可采用血管内治疗间歇性跛行[26,27]。心血管血管造影和介入学会的现行指南建议将药物涂层球囊作为股腘动脉疾病的标准治疗方案[5]。但是对于膝下动脉粥样硬化疾病，药物涂层球囊的作用和优势存在争议。

 

截至2024 年8 月，药物涂层球囊在颅内动脉粥样硬化狭窄中的临床应用还非常有限，我国和美国食品药品监督管理局尚未批准药物涂层球囊产品在颅内血管的应用。欧盟上市的颅内药物涂层球囊产品为AR Baltic Medical的Elutax3，报道的临床数据也非常有限。

 

第二代药物涂层球囊包括约束型药物涂层球囊、刻痕药物涂层球囊。约束型药物涂层球囊将药物涂层与约束结构设计于一体，美国食品药品监督管理局上市的产品Chocolate Touch、我国已上市的外周动脉紫杉醇涂层约束型球囊扩张导管，旨在使球囊均匀可控扩张，减少血管壁上的应变和损伤，同时实现管腔准备与药物转载。与第一代药物涂层球囊相比，第二代药物涂层球囊在有效性方面表现出优势。Chocolate Touch 与Lutonix 药物涂层球囊的随机对照临床试验入组313 例股腘动脉疾病患者，Chocolate Touch与Lutonix药物涂层球囊组各152、161例，12 个月后药物涂层球囊成功率（多普勒超声测收缩期峰值流速比<2.4，且无临床驱动的血运重建及支架补救）分别为78.8%、67.7%（P非劣效<0.0001，P优效=0.04），无主要不良事件发生率分别为88.9%、84.6%（P非劣效<0.001，P优效=0.27）[28]。刻痕药物涂层球囊将药物涂层与刻痕组件设计于一体，我国已上市的外周刻痕药物球囊扩张导管，针对血液透析通路狭窄病变而设计，使用前无需对病变进行预扩张。

 

特殊药物涂层球囊性能研究在参考药物涂层球囊扩张导管注册技术审查指导原则的基础上，还需关注其他元件的附加性能、其他元件对药物涂层的影响。

 

4.小结

 

与普通球囊相比，特殊球囊的附加元件通过改变球囊对血管壁的作用力，预期改善扩张效果，提高手术即刻成功率及远期预后。普通球囊一般免于临床评价，而特殊球囊可选择同品种或临床试验路径进行临床评价。结合产品结构特点、预期临床应用场景，通过台架试验、动物试验评价球囊的扩张能力以及扩张对血管的损伤程度，是特殊球囊上市前安全有效性评价的重要内容。美国食品药品监督管理局的MADUE 数据库中该类产品的主要问题为球囊破裂、球囊不能卸压、刀片脱落。精确识别产品风险点，科学评价风险控制措施验证的有效性，从而提高注册申报效率。

 

 

来源：中国医疗器械信息

关键词： 球囊