导     语

 

功能性超声成像技术（fUSI）是一种新型神经功能成像方法，利用超声来跟踪脑血流量的变化，利用神经血管耦合效应实现对神经系统的功能活动高时空分辨率、高灵敏度、动态、无创或微创的检测。目前已应用于小鼠、非人灵长类和人类中枢神经系统脑功能成像，在神经科学及工程研究中有较大的应用潜力。

 

1、研究背景

 

中枢神经系统（central nervous system）由脑和脊髓组成，对CNS的可视化主要包括结构成像和功能成像两大类。结构成像如计算机断层扫描成像、磁共振成像、传统B超成像等。而功能成像则是对CNS的代谢、神经元的活动进行可视化的技术。脑功能成像主要包括功能MRI、正电子发射断层扫描、光学成像技术和超声成像技术等。但目前仍缺乏能有效观察全脑神经元活动的成像工具。

 

2、研究概述

 

基于功能化导电聚合物的设计，研究团队设计了功能化聚苯胺基时序黏附水凝胶贴片。它可以实现心脏的同步机械生理监测和电耦合治疗，并牢固附着在心脏表面监测心脏的机械运动和电活动。

 

近年来随着超声成像在时分辨率的提高，超快速超声（>5000帧/秒）成像技术的出现推动了生物医学超声多种成像模式的发展。这种技术能在较短的时间窗口内（<1毫秒）形成完整的图像，准确量化组织、血液和造影剂的活动。2011年法国科研团队首次提出了一种新的大脑活动成像方法，称为功能超声成像（fUSI）。fUSI具备超声成像安全、快速、便携、并能深入组织成像的优点。能利用高灵敏度的超声成像检测脑血容量变化情况，作为神经元活动的间接指标反映CNS功能。fUS可应用于清醒固定头部的动物或自由移动的动物，具有高时空分辨率，并且能够覆盖整个啮齿类大脑的大视场，生成整个大脑的体积图像。fUSI已应用于多种物种，包括灵长类动物和人类，并且在使用造影剂的情况下，能以6.5微米空间分辨率检测血管活动。

 

fUSI旨在利用超声波成像动脉小分支和毛细血管内的血容量这一血液动力学参数，以适当的帧率（约1赫兹）推断大脑神经活动。然而，神经元活动的增加会导致局部血管扩张。多普勒超声方法在临床上已经使用了几十年，fUSI建立在多普勒成像的基本原理之上，但标准超声方法速度较慢，灵敏度太低，无法检测小血管中的血液。fUSI成像的主要技术突破在于引入了快速成像方法，提高了灵敏度，使其能够测量非常小血管中的血容量，同时确保适合跟踪血液动力学响应的时间分辨率。

 

图1：血液检测：脑成像中的脉冲多普勒原理

（图片来自原文）

 

传统的能量多普勒成像（Power Doppler Imaging，PDI）是一种多普勒成像技术，用于测量成像区域内血细胞的超声背向散射能量。传统的PDI使用聚焦成像模式，通过控制不同阵元的延时，在不同扫描线的位置和深度多次进行发射聚焦。然而，由于这种成像模式导致较低的成像帧频（约数十赫兹级别），在血流和组织的运动速度相近的情况下，二者的频带容易混杂。因此，高通滤波器可能直接滤除低速血流信号，导致传统PDI无法检测到具有低速血流的小动脉/小静脉。这是传统PDI灵敏度低的主要原因。然而，与神经活动相关的血流动力学反应主要发生在这些小血管中。因此，传统PDI无法通过神经血管耦合提供局部神经功能信息。

随着超快速超声成像技术的问世，超声成像的发射模式已经由传统的聚焦成像转变为平面波发射模式，不再需要进行发射聚焦。这一变革显著提高了超声成像的帧频（达到数千赫兹级别），使得在较短时间内获取大量超声数据成为可能。

基于超快速超声成像技术的PDI方法，即超快速PDI（uPDI），采用了更先进的杂波滤波器，例如奇异值分解（SVD）滤波器，用于提取血流信号。与传统的高通滤波器不同，SVD滤波器充分利用了血流和组织在时间和空间上的信息差异，因此能够更有效地滤除组织和随机噪声，同时保留血流信号。这极大地提高了对低速、微弱血流的检测灵敏度。

因此，uPDI技术具有较高的灵敏度，能够检测到更多低速、微弱的血流信息。基于神经血管耦合机制，uPDI技术能够获取局部神经功能信息，为fUS成像提供了基础。

为实时监测大脑活动，fUS采用了快速获取高质量的超声图像的方法，以追踪脑微血管中的血液速度和血容量变化。在2011年，法国科学家Jeremy Bercoff提出了一种复合方法，该方法在保持高帧率的同时提高了平面波的质量，使得超声图像能够以每秒500帧的速度获取。这种方法非常适合于检测脑微血管中的血液速度和血容量。具体步骤包括测量血容量，采用脉冲多普勒方法（过滤组织运动并计算信号强度），从一组复合图像的每个体素中测量血容量，并随时间跟踪血容量的变化。

fUS采集的输出是一组血容量图像，帧率为2至10 Hz，取决于所需的时间分辨率。通过这些数据，我们可以间接获取大脑活动的读数。需要注意的是，类似于钙成像或血氧水平依赖（BOLD）fMRI，只有fUS信号的相对变化，而不是振幅本身（即体素中的平均血量），与大脑活动相关。然后可以将标准数据分析方法（如相关性、线性模型等）应用于每个体素的相对跟踪，以生成例如与特定刺激相关的统计活动图。与传统的2D能量多普勒相比，PDI的动态范围较低。

技术演进：从单平面到容积功能超声成像

 

最初，fUS仅限于单平面成像，并且具有较低的时间分辨率，经历了各种技术进步，使体积成像成为可能。

图2：功能超声（fUS）成像的硬件实现

（图片来自原文）

 

1. 实时成像

平面波成像既需要在电子设备和计算机之间快速传输原始超声数据，fUS所有关键步骤都由通过软件控制所有关键步骤，如数据存储、图像重建和运动过滤，实现了实时成像，消除了传统硬件控制的限制。抓取并保存所有原始超声数据，实时处理原始数据，并保存复合图像（500 Hz）或多普勒图像（2-10 Hz）。减少数据流，提高采集占空比，随着图形处理单元 （GPU） 的引入，大大加快了使用并行算法，使采集占空比达到100%，实现实时成像，大大提高了成像效率和速度。并且通过分析不同体素的时空相关性，成功将组织运动与血液信号分离，提高了成像的准确性。利用SVD奇异值分解技术有效地过滤了组织的相干运动，保留了血液信号，进一步提高了成像质量。

2.体积功能超声成像

2019年，法国物理学家Rabut等人首次利用二维矩阵探头（32 x 32阵元）和1024通道的超声采集系统对大鼠模型进行了四维fUS成像，实现了对整个脑容量的活动进行体积成像，从而提高了成像的全面性和准确性。该方法通过同时捕获多个平面的脑活动，克服了单平面成像的局限性，为研究脑回路提供了更全面的视角。通过优化数据处理算法和硬件设备，体积成像提高了采集速度，缩短了扫描时间，提高了成像效率。

在体积成像中，探头由一个二维阵列组成，它发送平面波覆盖整个大脑体积，并接收来自整个大脑的回波。阵元之间的间距需要根据波长来确定，以获得最佳分辨率。目前，可以使用两种驱动设备来控制矩阵探头：一种是由1024通道设备驱动，其能够完全控制超声波前；另一种是由256通道设备驱动，利用GPU实时计算fUS图像，其中配备了4×1多路复用器。体积成像能够同时记录所有体素的全脑活动，代表了功能超声成像技术的重要进步。它使研究人员能够更全面地观察和理解大脑活动的空间分布和动态特征。

在未来，随着技术的进一步发展和改进，体积成像将继续发挥其在神经科学研究中的重要作用。

图3：快速超声成像和功能超声（fUS）采集

（图片来自原文）

 

3.计算超声成像（computational ultrasound imaging, cUSi）

计算超声成像（cUSi）是一种利用复杂超声场的成像方法，通过简单的硬件和物理波预测模型的生成，从而缓解了采样限制。cUSi 可以对清醒和麻醉小鼠的脑血流动力学进行高分辨率四维成像。在成像过程中，需要以高帧频（≥5 kHz）传输一系列平面波或发散波，同时以奈奎斯特速率在空间和时间上采样，并行记录后向散射信号。通过使用完全填充的矩阵探头，可以避免与稀疏或ASIC寻址阵列相关的复杂硬件要求和灵敏度挑战。此外，还在换能器上安装了塑料编码掩膜和声波导管。编码掩膜会扰乱传输声场，而波导则会将其限制在成像窗口内。通过这种方式改变声场，可以更均匀地对成像孔径的 k 空间进行采样，同时避免出现栅瓣等伪影。这种更均匀的 k 空间采样方法提高了成像系统的横向分辨率，但也增加了杂波/旁瓣。复杂波场成像带来的挑战是，不能使用超声波成像中常用的基于几何的传统处理方法（如延迟叠加）。相反，需要在使用一次性测量校准系统的三维成像响应后，使用基于模型的方法重建图像。类似于传统的超快速成像方法，可以将多次发射相干复合以提高图像质量。最后，可以使用标准的多普勒处理技术，如空间时间滤波和自相关技术，来提取三维流动方向和功率信息。

图4：麻醉小鼠大脑血液动力学 cUSi

（图片来自原文）

 

图5：功能超声成像（fUSI）在神经科学中的应用举例，从小动物到人类

（图片来自原文）

 

3、研究意义

 

fUSI技术有着广阔的发展前景，既适用于动物实验也适用于人体。在啮齿动物及非人灵长类动物方面，可应用于神经药理学研究、疾病模型探索以及行为与大脑活动的关联研究。也有潜力应用于脑机接口研究，例如使用fUS信号解码运动意图。fUS具有较高的空间分辨率，可观察到小鼠脑中特定的活动区域。能够检测单次事件，如癫痫发作的传播过程或任务中的运动意图。能够进行深部成像，观察深层脑区的功能信号，并与电生理记录相吻合。与其他工具兼容，如多电极阵列和光遗传学技术的结合应用。

 

在临床应用方面，可用于神经外科手术中用于定位重要脑区，如肿瘤切除术中的边缘定位。由于人类颅骨较厚，其对超声波的衰减和畸变作用较强，因此目前 fUSI 在成年人的应用较为有限，以开颅手术中的成像为主。对新生儿进行无创成像，通过透过超声观察大脑血流和功能连接。

 

未来，fUSI 在神经科学研究中具有较大应用潜力，可望成为神经科学家、病理学家与药理学家的重要工具。

 

参考文献：

 

[1] G. Montaldo, A. Urban, and E. Macé, “Functional Ultrasound Neuroimaging,” Annual Review of Neuroscience, vol. 45, no. 1, pp. 491–513, 2022, doi: 10.1146/annurev-neuro-111020-100706.

 

[2] M. D. Brown et al., “Four-dimensional computational ultrasound imaging of brain hemodynamics,” Science Advances, vol. 10, no. 3, p. eadk7957, Jan. 2024, doi: 10.1126/sciadv.adk7957.

来源：Internet

关键词： 功能性超声成像技术