曾有人说，做制剂的厨艺都很不错，因为制药与做菜之间有些相通之处：主药如同主菜，辅料就像配菜和佐料，工艺类似烹饪方式，再控制好火候和时间等工艺参数，一道美味佳肴就完成出锅了！然而，正如某些食材放在一起烹饪会破坏其营养价值或产生不良反应一样，主药和辅料的不恰当搭配也会出现类似情况。在药品的设计与开发过程中，辅料的作用至关重要，它是提高药品安全性、稳定性和有效性的重要组成成分。药物制剂的处方设计过程实质上就是根据药物特性与制剂要求来筛选与应用药物辅料的过程。为了避免因放错配料而毁掉整道菜，辅料的筛选对于制剂来说就显得尤为重要，而原辅料相容性实验就是其中不可或缺的一环。

 

一、原辅料相容性实验的意义

辅料通常被认为是非活性且无害的，但其本质上仍是有机物或与无机物的混合物，因此其自身的理化性质及质量，如杂质、降解产物等会在一定程度上有与药物分子发生化学反应的可能，进而会对药物性质产生不利影响。而原辅料相容性实验的作用及目的就是通过相关手段在较短的时间内发现原辅料之间可能存在的相互作用及趋势，以此来改进处方工艺，从而降低制剂的不稳定风险，缩短开发周期。

 

二、实验的设计

新药及仿制药因开发前提不同，故设计理念有所差异。对于新药来说，原辅料相容性试验是基于化合物的结构特征、活性基团并结合其剂型特点来设计，进而在较大范围内进行辅料的筛选；而对于仿制药，参比制剂的处方组成已固定，研发者仅需根据实际情况来决定是否对目标处方进行微调，通过该实验达到快速考察辅料种类、型号及其质量的目的。因此，无论对于仿制药亦或是创新药来说，该实验都应尽量在前期开展，一方面能在较短时间内挑选出与剂型相匹配、质量符合要求的辅料，避免出现处方工艺基本确定时才察觉某些辅料会对药品稳定性产生不利影响的情况，另一方面，前期分析该实验所反馈的相关数据，对后续实验的生产工艺、物料储存及产品包装等也有一定的指导意义。

截止目前，原辅料相容性并无统一的规定和指南。以仿制药为例，国内相关实验的开展一般会参考《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，如图1：

图1

至于影响因素实验可参考图2《化学药物稳定性研究技术指导原则》中所诉：

图2

然而在实际工作中各种情况的层出不穷使该指导原则无法面面俱到。例如：

1.在仿制药开发中，参比制剂的辅料种类基本都能查到，但对于处方中各辅料的具体用量在通常情况下都无法直接获取，因此上述原则中所提到的用量较大或较小都没有一个特别准确的衡量标准。另如胶囊剂中所使用的胶囊壳，其是否应归为辅料？其用量应算作大或小？又该以何种比例进行实验？再进一步，原辅料的混合比例也不仅只是1：5或20：1，研究者完全可以在保证原料与辅料充分接触的前提下，根据实际情况来设置合适比例，该比例往往会比真实处方高出数倍，这样做是为了若原辅料之间存在配伍禁忌，增大它们之间的接触程度能加快问题的暴露，从而尽早发觉。

2.对于影响因素实验，除高温、高湿条件外，研究者亦可选择在高温高湿条件下进行，苛刻的条件会使反应更加剧烈、趋势更加明显。另外，除了液体制剂不需要做高湿研究外，若是已知或通过相关实验证明某些药物对光不敏感亦无需再进行光照实验。当某些吸湿性较强物料在高湿条件下，即25℃、RH90%±5%和25℃、RH75%±5%，吸湿增重均超过5%，亦无需再进行更低湿度的考察，可采取滴加5%水密封考察的方式来辨别物料的影响。

3.对于样品的组合方式，原则中并未明确提及。参考《QBD理念应用于仿制药申报(ANDA)速释制剂示例》，一般会将API与处方中各辅料组合成二元体系作为受试品，并单独将API作平行对照。特殊情况下，如处方中含有稳定剂、助溶剂等，也可将API与几个辅料设计成三元、多元、甚至小处方、n-1等进行考察。对于已知处方组成的仿制药，不能只做整个处方。而物料的处理方式也不仅只有简单混合，研究者也可根据药品特性对API、辅料进行适当研磨混合，甚至也可轻压成微小薄片进行相容性的考察。一些特殊性质的药物和剂型，还可加入双氧水诱导氧化应激，加入金属离子或络合剂等以考察催化反应等。

4.对于实验样品的检测项目包括但不限于性状、吸湿增重、含量、有关物质，特殊情况下还可对手性杂质、DSC、晶型等进行考察。为提高样品检测的准确性，应保证样品的混合均匀，建议单点单样、全量转移，这样能降低因混合不匀或同一样品频繁取样而造成的检测数据忽高忽低现象的出现概率。至于数据结果在多大程度上的变化才称为“显著”并没有一个固定的标准，一般认为含量下降或有关物质增加5%以上就应警惕不相容事件的发生。

笔者欲引相关案例，以期能更好的阐述原辅料相容性实验设计的思路。

例1、某注射剂参比制剂组成为：API、EDTA-2Na、氢氧化钠。处方分析：氢氧化钠作为调节剂使pH保持在一定范围内以保证API的稳定，过量氢氧化钠会使pH过高促使API降解，因此无法如指导原则中所诉添加数倍的辅料考察其相容性。另外，EDTA-2Na常作为稳定剂加入，但经查询相关审评资料获知，该产品中EDTA-2Na并非制剂中API的稳定剂，而是临床上与输液配伍使用时的稳定剂。综上可得，此品种无需再开展相容性实验，可在后期进行产品相关稳定性的考察。除上述液体制剂外，另有一些溶解型乳膏剂，因其API的溶解特性导致在相容性实验中原辅料的状态与实际乳膏中的状态相去甚远，因此所得出的实验结论也与乳膏无相关性，没有太大意义，亦无须再开展相容性实验。

例2、某固体片剂成分组成为：API 、一水乳糖、低取代羟丙基纤维素、硅酸铝镁、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁。处方分析：除常规填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂外，处方中出现较为罕见的硅酸铝镁，其具有较强的吸附性和吸水性，因此推测该辅料为处方中API的稳定剂。原辅料相容性设计方案及检测数据如图3、4所示：

图3

图4

由相容性实验检测结果可知，硅酸铝镁对API起到保护作用，故在后续处方工艺开发中应考虑二者的预混合以提高制剂的稳定。另外光照对样品影响较大，应注意避光保存。

例3、某2.2类改良型新药（凝胶剂），因无参比制剂，故需根据API相关属性及剂型特点进行处方设计，并对拟用辅料筛选考察：羟丙甲纤维素（凝胶基质）、丙二醇（溶剂、吸收促进剂）、羟苯甲脂（防腐剂）、苯甲醇（防腐剂）。设计方案与检测结果如图5所示：

图5

凝胶剂为液体制剂且原辅料相容性样品为溶液，故不需考察原辅料在高湿条件的稳定性。实验数据显示，10D、30 D与0 D结果相比，辅料与原料药之间产生的杂质无显著变化趋势，所选辅料与API相容性较好，可作为后续制剂研究。

综上，原辅料相容性实验的开展应因药而异，研究者须兼顾处方、物料性质、制剂特点等方面进行设计，而非照本宣科，一成不变。另外应当知晓，该实验的意义也并不是为了考察药品的稳定性，而是注重原辅料的相对变化趋势，因此即使实验数据不甚理想也并不意味着某辅料一定不适用，研发者应从实验数据中探寻对后续开发有指导意义的信息。

 

 

参考文献:

1.化学药物制剂研究基本技术指导原则

2.化学药物稳定性研究技术指导原则

3. QBD理念应用于仿制药申报(ANDA)速释制剂示例

 

 

来源：药事纵横

关键词： 原辅料相容性