聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是一种可生物降解的功能性高分子聚合物，是长效制剂首选缓释高分子材料之一，其可通过影响药物降解速率、调控制剂释放行为达到缓慢释放药物的目的，具有良好的生物相容性。药典四部中《丙交酯乙交酯共聚物（供注射用）》提及的关键质量属性也仅有丙交酯乙交酯的摩尔比及特性黏数，然而影响药物释放的相关PLGA理化性质还包括:聚合物结构(如线形或星形)、聚合物端基、结晶度、玻璃化转变温度(Tg)、孔隙度、粒径、粒径分布、表面形貌、亲水性和水化率等。                    

 

1.丙交酯乙交酯摩尔比（LA:GA）

 

PLGA的性质很大程度上取决于L:G比，L:G的微小差异，例如50:50 VS 65:35，会导致不同的溶解度、降解动力学和与药物的相互作用，乙醇酸的比例增加，可以提高水化速率，加速药物释放，理论上降解时间由慢至快的顺序为PLGA 8515 > PLGA 7525> PLGA 6535 >  PLGA 5050，选择正确的LA与GA比例，可以控制体内递送系统的降解动力学。PLGA的LA∶GA通常使用1H核磁共振（1HNMR）法测定，δ5.2和δ4.8处的积分分别对应LA的3°H和GA的2°H，通过峰面积相关的公式可推算出丙交酯乙交酯的摩尔比。

 

2.玻璃化转变温度

 

PLGA本质为无定型的，其玻璃化转变温度范围为40℃-60℃，LA含量的降低导致Tg降低，Tg的降低导致聚合物基体塑化从而导致PLGA的机械特性下降。此外PLGA的玻璃化转变温度也决定了制剂的微观结构和药物释放，采用比Tg更高的加工温度制备的PLGA微球具有致密的基体和光滑的表面，而当加工温度低于其Tg温度时，制备出的微球则是多孔的。通过DSC可以测试出聚合物的Tg、制剂的Tg等。

 

3. 分子量与分子量分布

 

分子量影响药物的释放动力学及释放行为，通常MW较高的PLGA需要更多的时间水解成可溶性低聚物，固有具有较慢的降解速率和药物释放动力学，PLGA分子量增加，链长度变长，残留在微球等制剂表面的药物少，突释变低。PLGA的分子量一般通过凝胶渗透色谱(GPC)使用外部标准聚苯乙烯测量，由于不同的聚合物-溶剂相互作用，聚苯乙烯在给定溶剂中的分子尺寸与PLGA不同，因此用聚苯乙烯标准得到的分子只适用于相对比较。若想获得PLGA精确的分子量，可选择多角度静态光散射(MALS)技术。

 

4. 特性黏度

 

PLGA的特性粘度与分子量密切相关。测定方法一般为将聚合物溶解于溶剂中，采用平氏或乌氏粘度计测定样品溶液在特定温度下的特性黏数。

 

5. 端基类型

 

末端官能团主要包括酸封端和酯封端，酸封端比酯封端的PLA/PLGA具有更快的降解速度。测定PLGA末端官能团常使用的方法是13C NMR，若在δ 14 处存在甲基峰，则证明是酯封端的PLGA。

 

6. 粒径

 

PLGA材料的粒径是指颗粒的尺寸大小，粒径的选择会影响PLGA的药物载体性能和药物释放性能，较小的粒径有助于提高药物的释放速率，因为较短的扩散直径导致其吸水性更高。对于较大粒径的PLGA，降解的低聚物从颗粒内部扩散到表面的路径较长，导致释放变慢，在此过程中PLGA的自催化作用也会对药物的稳定性产生影响。测定PLGA的粒径通常可以采用动态光散射法。

 

7. 分子结构与构型

 

PLGA的结构有线形、星形和臂形，目前上市缓控释制剂大多采用线形PLGA，Sandostatin（注射用醋酸奥曲肽）采用的是以葡萄糖为引发剂的星形PLGA，星形聚合物的优点是其分子量可以相对较高，可增加药物递送系统的硬度。分子结构与构型的确定可采用1HNMR、红外光谱分析，对于支化度的测定可采用示差折光检测器、多角度激光散射仪、黏度计连接的检测系统进行测定。

 

8. 单体残留

 

PLGA在合成过程中可能存在未完全反应的单体或者聚合度低的单体和聚合物，残留单体的存在会加快聚合物的降解速度，降低高分子聚合物的机强度和稳定性，从而影响其释放。同时某些药物包载于高分子聚合物中，会与其残留单体发生反应，进而影响药物稳定性。故应对PLGA的单体进行关注并控制，通常可采用气相色谱法对残留的单体进行检测。

 

案例分享：

 

以此前与大家探讨过的原位凝胶剂型为例，该药物递送系统关键的缓释辅料则为高分子聚合物PLGA/PLA，在调节该类制剂的释放行为过程中，需要关注的PLGA的几个最关键属性包括聚合物的端基类型、丙交酯乙交酯摩尔比、分子量/特性粘度，在和大家探讨之前，首先想先要说明的是制剂的降解周期和聚合物的降解周期不能完全混为一谈，制剂的降解受到多种因素的影响，比如所包载药物的性质，PLGA/PLA的降解周期，注射部位的生理环境等，因此必须通过具体实验选择合适的缓释聚合物辅料。

 

单纯就聚合物本身的降解周期和规律而言，在筛选过程中可以按以下思路进行筛选。初始即应该确定聚合物的端基类型，是选择酸封端还是酯封端，在该阶段可通过原研说明书、专利、厂家提供的COA推测所使用物料的特性及降解周期，如果可以确定厂家，尽量选择与参比制剂相同的供应厂家，如果无法获得该信息，则尽可能对不同厂家的聚合物均进行筛选考察。一般设计释药周期较长的制剂通常推荐可以使用酯封端的聚合物先进行尝试，但也应该综合所载药物的理化性质及体内外释放曲线共同考量确定。若选择PLGA作为缓释辅料，则应该进一步考察丙交酯与乙交酯的比例。而后筛选合适的分子量/特性粘度，可通过分子量/特性粘度的调节来调节药物的初始突释，一般情况下突释可通过增加聚合物分子量来降低（由于本文主要探讨聚合物自身的质量属性，故此处不探讨聚合物的浓度对释放的影响），但也应注意分子量提高同时会使得释放周期延长。在此前的研发过程中发现，还可以通过混合PLGA/PLA的方式，来调节制剂前期或后期的释放曲线，比如在PLGA制备的制剂中，加入一定比例的PLA后，可提高制剂产品后期的血药浓度。

 

除上述提及的理化性质外，在研发过程中还应该关注聚合物的单体残留量，单体残留易与某些药物例如多肽类药物发生反应，在放置过程中导致其杂质显著增加，影响制剂的稳定性，所以在选定聚合物后应要求厂家控制单体残留以满足产品制备的需求。还应关注聚合物与药物的相互作用，部分多肽包裹与于PLGA中会与聚合物发生反应生成杂质，导致药物失活性甚至产生毒性；比如奥曲肽与PLGA的羧酸端形成盐进而催化奥曲肽的酰化。

 

总之，在进行高分子聚合物辅料筛选过程中应密切关注上述理化性质对递送系统释放的影响，以获得符合预期的制剂释放曲线。

 

[1]《中国药典》（2020年版四部丙交酯乙交酯共聚物（供注射用））

 

[2] Wang X, Bao Q, Wang R, Kwok O, Maurus K, Wang Y, Qin B, Burgess DJ. In situ forming risperidone implants: Effect of PLGA attributes on product performance. J Control Release. 2023 Sep;361:777-791. doi: 10.1016/j.jconrel.2023.08.029. Epub 2023 Aug 22. PMID: 37591464.

 

[3] 田虹,樊瑜波.聚丙交酯-乙交酯降解研究进展[J].现代生物医学进展, 2011, 11(1):3.DOI:CNKI:SUN:SWCX.0.2011-01-049.

 

[4] Park K, Skidmore S, Hadar J, Garner J, Park H, Otte A, Soh BK, Yoon G, Yu D, Yun Y, Lee BK, Jiang X, Wang Y. Injectable, long-acting PLGA formulations: Analyzing PLGA and understanding microparticle formation. J Control Release. 2019 Jun 28;304:125-134. doi: 10.1016/j.jconrel.2019.05.003. Epub 2019 May 6. PMID: 31071374.

 

[5] Lim YW, Tan WS, Ho KL, Mariatulqabtiah AR, Abu Kasim NH, Abd Rahman N, Wong TW, Chee CF. Challenges and Complications of Poly(lactic-co-glycolic acid)-Based Long-Acting Drug Product Development. Pharmaceutics. 2022 Mar 11;14(3):614. doi: 10.3390/pharmaceutics14030614. PMID: 35335988; PMCID: PMC8955085.

 

[6] Beig A, Feng L, Walker J, Ackermann R, Hong JKY, Li T, Wang Y, Qin B, Schwendeman SP. Physical-Chemical Characterization of Octreotide Encapsulated in Commercial Glucose-Star PLGA Microspheres. Mol Pharm. 2020 Nov 2;17(11):4141-4151. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00619. Epub 2020 Oct 19. PMID: 32876463.

 

[7] Kohno M, Andhariya JV, Wan B, Bao Q, Rothstein S, Hezel M, Wang Y, Burgess DJ. The effect of PLGA molecular weight differences on risperidone release from microspheres. Int J Pharm. 2020 May 30;582:119339. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119339. Epub 2020 Apr 17. PMID: 32305366.

 

 

来源：药事纵横

关键词： 药物释放 PLGA