内容提要：随着重组胶原蛋白行业的快速发展，以重组胶原蛋白为主要原料的创面敷料接连上市，但由于缺乏相关的产品标准，该类产品的质量控制及市场监管的难度仍然较大。因此，基于目前的技术水平，并结合产品的自身特性和临床使用风险点制定了《重组胶原蛋白敷料》产品标准，为推动行业有序发展，统一产品审评审批尺度提供了重要参考。

关 键 词：重组胶原蛋白敷料 行业标准 指标要求 试验方法

 

重组胶原蛋白是利用基因工程技术，以人胶原原始基因序列为模板，经过优化修饰重组表达得到与人胶原蛋白高度一致的具有高生物相容性、高活性的与人同源的蛋白。相比传统的胶原蛋白，重组胶原蛋白具有可加工、无病毒隐患、生物相容性高、水溶性好、批次稳定和排异反应低等优点，成为生物材料和再生医学领域的研究热点[1-3]。近几年，我国重组胶原蛋白产业及研究进入高速发展阶段，重组胶原蛋白创面敷料作为重组胶原蛋白的代表性产品，注册申报量急剧增加[4]。但目前国内外尚无重组胶原蛋白敷料标准对该类产品的注册予以规范和指导，基于此现状起草了行业标准《重组胶原蛋白敷料》，以期为规范行业发展和产品注册审批、市场监管提供参考。

 

1.标准制定的工作背景

 

自2021 年以来，国家药品监督管理局先后发布了《重组胶原蛋白类医疗产品分类界定原则》《重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则》《重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则》等多项重组胶原蛋白原材料政策法规文件，及YY/T1849-2022《重组胶原蛋白》、YY/T 1888-2023《重组人源化胶原蛋白》等行业标准[5-8]。大大加强了医疗器械领域重组胶原蛋白原材料的监管力度，初步形成了重组胶原蛋白标准体系，但以重组胶原蛋白为主要原料的产品标准还未纳入其中。

 

作为一种新兴的生物源材料，重组胶原蛋白在医疗器械领域，尤其是创面敷料的应用方面发展势头迅猛。但是，重组胶原蛋白创面敷料类产品在原料端和产品端还存在很多问题。首先是原料端，由于国内不同厂家的重组胶原蛋白的结构设计及表达宿主的差异，导致不同厂家的重组胶原蛋白原料在和人的同源程度、分子结构及稳定性等方面具有较大的差别。其次是产品端，重组胶原蛋白敷料除含有重组胶原蛋白成分外，还有成膜成分或高分子增稠成分、保湿润滑成分、调节剂、乳化剂、防腐成分、缓冲剂等各种添加剂，产品型式也多种多样，包括凝胶、液体、敷贴、膏状、纤维等，可以一次性使用或开封后多次使用，以无菌形式或非无菌形式提供，由于此类产品的上述特性，给审评审批和市场监管带来了巨大的挑战[9]。

 

目前，重组胶原蛋白敷料国内已有多家企业生产并持证，截至2024 年7 月，国家局数据库中的国产重组胶原蛋白创面敷料类产品近700 件，且此类产品的注册申请仍在不断增长，但由于缺乏相关的产品标准，该类产品的质量控制及审批监管的难度仍然较大[10]。因此，基于目前技术水平，并结合产品自身特性和临床使用风险点制定了《重组胶原蛋白敷料》产品标准，对规范重组胶原蛋白敷料的生产，提高产品质量，保证产品安全有效具有重要意义。

 

2.标准制定过程

 

根据药监综械注[2023]47号文《国家药监局综合司关于印发2023 年医疗器械行业标准制修订计划项目的通知》的安排，由全国医用防护器械标准化工作组（SWG 30）归口，由山东省医疗器械和药品包装检验研究院牵头，四川省药品检验研究院（四川省医疗器械检测中心）、江苏创健医疗科技股份有限公司、浙江诸暨聚源生物技术有限公司、山西锦波生物医药股份有限公司、陕西巨子生物技术有限公司、上海迪派生物科技有限公司、华熙生物科技股份有限公司8 家单位（排名暂不分先后）共同承担了《重组胶原蛋白敷料》行业标准制定项目，项目编号：N2023060-T-jn。

 

根据标准制修订工作安排，全国医用防护器械标准化工作组及时确定了工作方案，并成立了起草工作组，起草工作组对前期预研形成的草案稿进行了认真讨论和修改并确定了验证方案，对产品的现状、标准的范围、具体性能要求、验证情况等内容等进行了认证研究和论证，在分析验证结果和对标准内容进行充分讨论后，于2023 年7 月份达成共识并形成了征求意见稿。

 

2023 年7 月21 日~9月21 日，秘书处向全国各地的生产企业、检验、审评、科研、临床等各有关单位以及国家药品监督管理局相关司局和医疗器械标准管理中心广泛征求意见（为期两个月），并在国家药监局医疗器械标准管理中心网站同步公示。起草工作组对收到的意见进行了充分讨论和处理后，形成了标准送审稿。

 

标准审定会于2023年11月份在上海召开，58名委员（含委托代表7 人）和3 名顾问以及来自全国生产企业、监管部门、临床机构、科研院校和检验机构的32 名代表参加了本次会议。最终，根据审定结论形成了标准报批稿。

 

3.标准主要内容

 

3.1 范围

 

重组胶原蛋白敷料通常是指其结构组成中含有重组胶原蛋白成分（不包括动物组织提取的胶原蛋白成分），用于非慢性创面及其周围皮肤的护理的敷料。结合国家药监局器审中心发布的《重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则》，工作组最终确定本标准范围如下：

 

本文件规定了重组胶原蛋白敷料的要求、生物学评价、标志及包装，描述了对应的试验方法。

 

本文件适用于非慢性创面使用的重组胶原蛋白敷料。

 

本文件不适用于含抗菌、药物成分的重组胶原蛋白敷料。

 

3.2 指标要求与试验方法

 

3.2.1 材料

 

该指标为产品的原材料要求，标准规定了重组胶原蛋白敷料中所添加的重组胶原蛋白应符合原材料标准YY/T 1849或YY/T 1888 中的要求。

 

3.2.2 外观

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该指标属于产品物理外观要求，由于重组胶原蛋白敷料根据不同的临床应用需求，产品型式多样，所添加的辅料种类及含量也不尽相同，产品的状态、颜色等外观无法做到统一标准。标准规定了重组胶原蛋白敷料用正常或矫正视力目视检查，应无可见异物。

 

3.2.3 尺寸及装量

 

3.2.3.1 尺寸（如适用）

 

重组胶原蛋白敷料产品型式包括凝胶、液体、敷贴、膏状或纤维等，对于敷贴等型式的产品，尺寸是衡量其覆盖创面皮肤面积的重要指标，便于医护人员或使用者根据实际情况选取适合的产品。因此，本标准规定用通用量具测量，重组胶原蛋白敷料的尺寸应在制造商规定的范围内。

 

3.2.3.2 装量

 

装量是衡量产品充装量的指标，不同产品型式的重组胶原蛋白敷料均需要对装量作出规定，由于该类产品一般为液体、黏稠液体或半固体，故本标准规定装量应符合《中华人民共和国药典》（2020 年版 四部）通则0942 最低装量检查法的要求。具体要求见表1。

 

 

试验方法为：对于凝胶、液体、膏状、纤维类产品，按照《中华人民共和国药典》（2020 年版 四部）通则0942最低装量检查法进行试验；对于敷贴类产品，按照《中华人民共和国药典》（2020 年版 四部）通则0942 最低装量检查法中重量法，将外包装和膜布作为容器进行试验。

 

3.2.4 黏度（如适用）

 

对于凝胶、液体、敷贴及膏状型式产品，黏度能够反映其辅料如高分子增稠成分或赋形剂等的添加量，而对于如喷雾类产品，也从侧面反映了重组胶原蛋白溶液能否从喷瓶中顺利喷出，进一步反映了配合使用的附件与产品的适宜性。因此本标准规定了黏度应在制造商规定的范围内（适用时）。试验方法为：按照《中华人民共和国药典》（2020 年版 四部）通则0633 黏度测定法第一法平氏毛细管黏度计或第三法旋转黏度计测定法进行试验。

 

3.2.5 pH 值

 

重组胶原蛋白敷料在临床使用过程中，与患者创面直接接触。有研究指出，弱酸性环境有利于伤口愈合，但pH过低容易造成刺激[11]。经过试验验证，并参考YY/T 1293 接触性创面敷料系列标准中对酸碱度的要求，结合人体体液的pH值，本标准将pH值规定为4.0~7.5。试验方法为：对于纤维类产品，取样品适量，按照制造商规定的方式配成溶液并混匀后，按照《中华人民共和国药典》（2020 年版 四部）通则0631 pH 值测定法测定；对于凝胶、液体、敷贴、膏状类产品，取样品中内容物或挤出液适量，按照《中华人民共和国药典》（2020 年版 四部）通则0631 pH值测定法测定。

 

3.2.6 重金属

 

进行本试验的目的是控制产品中残留的重金属含量，考察产品是否满足安全性要求。本标准规定重金属总量（以Pb计）应≤10μg/g。试验方法为：对于纤维类产品，取样品适量，按照制造商规定的方式配成溶液并混匀后，按照《中华人民共和国药典》（2020年版 四部）通则0821 重金属检查法进行试验；对于凝胶、液体、敷贴、膏状类产品，取样品中内容物或挤出液适量，按照《中华人民共和国药典》（2020年版 四部）通则0821 重金属检查法进行试验。

 

3.2.7 重组胶原蛋白鉴别

 

鉴别是确定产品中含有重组胶原蛋白成分的手段，是表明产品有效性的重要指标，标准中规定重组胶原蛋白敷料中应鉴别出重组胶原蛋白成分。试验方法为：采用经验证的方法进行样品前处理后，可按照以下一种或几种方法进行试验。①参照YY/T 1849-2022 中5.3 进行试验，应符合要求。②参照YY/T 1888-2023 中6.2 进行试验，应符合要求。③参照《中华人民共和国药典》（2020 年版 四部）通则0402 红外分光光度法进行试验，其结果应与参比品红外光谱图基本一致。

 

注：若选择推荐方法外的其他测试方法，制造商有责任验证试验方法的可靠性。

 

由于产品型式多样，且不同的产品所添加的辅料种类及含量也有很大差异。因此针对不同的样品需建立适宜的样品前处理方法，并选择适宜的试验方法。

 

3.2.8 重组胶原蛋白含量

 

重组胶原蛋白含量是表明产品有效性的重要指标，也是反映产品生产工艺稳定性和质量稳定性的重要依据。本标准规定产品中重组胶原蛋白的含量应在制造商规定的含量范围内。试验方法为：采用经验证的方法进行样品前处理后，按照以下方法之一进行试验。①参照《中华人民共和国药典》（2020 年版 四部）通则0731 蛋白质含量测定法进行试验。②筛选合适的特征多肽，参照YY/T 1805.3 进行试验。

 

注：方法①适用于蛋白种类仅为重组胶原蛋白的重组胶原蛋白敷料；凯氏定氮法中，计算蛋白含量时的系数，需要根据理论氨基酸序列和异质性状态的测算和验证予以确定，若产品中含有其他含氮组分，采取适当方法扣除干扰后测定；若选择推荐方法外的其他测定方法，制造商有责任验证试验方法的可靠性。

 

由于产品型式多样，且不同的产品所添加的辅料种类及含量也有很大差异。因此针对不同的样品需建立适宜的样品前处理方法，并选择适用的试验方法。

 

3.2.9 微生物限度

 

重组胶原蛋白敷料可以无菌或非无菌形式提供，考虑到非无菌供应的重组胶原蛋白敷料预期会与创面接触，因此需控制其微生物限度。本标准规定每1g（或1mL）需氧菌总数应≤102CFU，霉菌和酵母菌总数应≤101CFU；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g（或1mL）不得检出。试验方法为：取样品，用适宜的方法制成供试液，按《中华人民共和国药典》（2020 年版 四部）通则1105 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法及1106 非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法中规定的方法进行检查。

 

3.2.10 生物学评价

 

重组胶原蛋白敷料属于与人体直接接触的医疗器械，可能对人体产生生物学危害，须按照GB/T 16886.1 对其进行生物学评价。评价过程中可能需要进行生物相容性试验，具体试验项目应按照GB/T 16886.1 的原则结合产品临床使用情况选择，评价结果应满足重组胶原蛋白敷料临床使用的安全性要求，标准中不规定具体试验项目和要求。

 

4.小结

 

随着重组胶原蛋白创面敷料的快速发展，《重组胶原蛋白敷料》行业标准应运而生，标准中规定了重组胶原蛋白敷料的基本性能要求及试验方法，包括物理要求、化学要求和生物要求、微生物要求，具体项目包括：材料、外观、尺寸及装量、黏度、pH值、重金属、重组胶原蛋白鉴别、重组胶原蛋白含量、微生物限度、无菌、生物相容性。经过标准参与单位的充分验证及对社会各界反馈意见的充分论证，标准中所列技术指标合理，试验方法可行可靠，可操作性强，且不会给企业带来巨大的成本负担。

 

《重组胶原蛋白敷料》行业标准的制定及应用，有助于完善重组胶原蛋白标准体系，为相关产品的各相关方提供了技术支撑，给产品的质量控制及市场监管提供了重要依据，对于推动行业高质量发展具有重要作用。

 

来源：本文刊登于《中国医疗器械信息》杂志2025年第31卷第1期

作者：刘雪婷1 张曼茹1 曹心怡1 曹建军2 钟晨晨1 马宗文1

单位：1 山东省医疗器械和药品包装检验研究院 （山东 济南 250101）

          2 山东省药品不良反应监测中心 （山东 济南 250014）

 

来源：中国医疗器械信息

关键词： 重组胶原蛋白敷料