特发性肺纤维化（IPF）是一种以肺组织进行性丧失为特征的慢性疾病，临床存在高度未满足需求。虽然已披露了多种风险因素（如吸烟、环境、胃食管反流病等），但IPF的具体病因仍然未知。在英国，IPF的发病率在1990年至2003年间增长了两倍，而在美国，预计从2005年到2030年将翻倍。2015-2022年，中国IPF的患病人数从21.7万人增长至26.4万人，复合年增长率为2.8%。预计到2032年，中国IPF的患病人数将达到33.1万人。未经治疗的情况下，IPF患者从确诊到死亡的中位生存时间为3-4年。除生存期短外，IPF临床常伴有劳力性呼吸困难、慢性咳嗽、肺功能下降和生活质量下降。

 

IPF药物研发领域经历了很多挫折，现有标准治疗仅有尼达尼布和吡非尼酮。与安慰剂相比，尼达尼布和吡非尼酮3期临床研究均显示出用力肺活量（FVC）下降速度减缓的效果。然而，目前这两种药物的直接比较数据较少，但现有数据总体表明，两种药物在疗效和安全性方面相似。值得一提的是，这两种药物都无法完全阻止疾病进展，且它们的不良反应对患者来说也是很大的负担。

 

惨淡现状

 

自2020年以来，至少有四个产品的2b期或3期临床试验因数据不佳停止开发，分别是自分泌运动因子（Autotaxin，ATX）抑制剂ziritaxestat、抗结缔组织生长因子（CTGF）抗体pamrevlumab、重组正五聚蛋白2-zinpentraxin alfa以及半乳凝素-3（Galectin-3）抑制剂GB0139。这意味着目前特发性肺纤维化（IPF）的标准治疗仍然是抗纤维化疗法，即尼达尼布或吡非尼酮。

 

ATX抑制剂是一类针对自分泌运动因子-溶血磷脂酸（ATX-LPA）信号通路的药物。自分泌运动因子是一种酶，能够催化溶血磷脂（LPC）生成溶血磷脂酸（LPA），而LPA是一种重要的生物活性脂质，参与多种细胞过程，包括细胞增殖、迁移和存活。LPA信号通路在多种疾病中发挥重要作用，如纤维化疾病、癌症和炎症性疾病。Ziritaxestat是一款ATX抑制剂，曾基于一项小型2期研究中看到LPA C18:2水平降低，并推进到3期研究，计划纳入1500名IPF患者，在标准治疗的基础上使用。然而，在招募了1306名患者后，研究便被停止，数据显示ziritaxestat在主要和次要药效终点方面，均未优于安慰剂，且ziritaxestat组的患者死亡率更高。

 

CTGF是一种在纤维化过程中起关键作用的细胞因子，属于CCN蛋白家族成员。它参与细胞外基质的形成、细胞增殖、迁移和分化，并在多种纤维化疾病（如特发性肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化等）中发挥重要作用。Pamrevlumab是FibroGen公司开发的首个抗CTGF全人源单克隆抗体，旨在通过抑制CTGF的活性来减缓纤维化进程。一项较早的2期研究显示，接受pamrevlumab治疗的患者在48周后 FVC的下降幅度小于安慰剂组患者。之后在两项3期研究（Zephyrus-1和-2）中开展了进一步的有效性和安全性评估，计划合并纳入905名患者。然而，在Zephyrus-1研究中未能重复2期临床的结果，导致Zephyrus-2研究也被提前终止。

 

正五聚蛋白-2（Pentraxin-2，简称PTX2，也称为血清淀粉样蛋白P，SAP）是一种天然存在的免疫调节蛋白，属于五聚蛋白家族。正五聚蛋白家族因在电镜下呈现特定的正五边形结构而得名，其成员包括C反应蛋白、血清淀粉样物质P等。正五聚蛋白-2具有调节天然免疫反应、抑制单核细胞分化为促纤维化细胞表型以及活化巨噬细胞亚群（M2a）的功能，因此具有抑制纤维化及促进组织修复的双重作用。Zinpentraxin alfa 是一种重组形式的正五聚蛋白-2，在2期研究中看到了减缓FVC的下降。之后启动了3期临床研究（“Starscape”），计划纳入658名患者。然而，3期临床结果却是阴性的，未看到药效。

 

半乳凝素-3 是一种β-半乳糖苷结合蛋白，属于凝集素家族。它在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、凋亡、炎症和纤维化。半乳凝素-3在纤维化疾病、癌症和慢性炎症性疾病中高度表达，被认为是这些疾病的关键调控因子之一。遗憾的是，半乳凝素-3抑制剂GB0139的IPF临床开发也在一项2期研究后停止，该研究对173名患者进行了为期52周的评估。GB0139通过吸入给药，用于治疗未经尼达尼布或吡非尼酮治疗的患者。然而，在该研究中未能证明PD指标的变化（即半乳凝素-3水平的变化），与早期1期/2a期研究的数据并不一致。此外，GB0139治疗组和安慰剂组的FVC下降程度相似，且GB0139治疗与不良事件（AE）数量增加有关（但未增加死亡率）。

 

失败启示

 

IPF药物开发在过去四年的挫折中给我们带来了哪些启示？如何用这些经验指导未来药物发现和开发？比较重要的一点是，新药需要与现有标准治疗兼容。因此，与标准治疗联合用药的研究应成为临床前评估的关键。从最近失败的临床试验回顾分析，这点显得尤为重要，因为许多失败主要是由于与标准治疗的联合使用出现了并发症或未见增效。

 

以ATX抑制剂Ziritaxestat的失败为例，3期临床结果不仅显示Ziritaxestat在任何组中均未表现出疗效，而且在与标准治疗尼达尼布联合使用时，观察到AE发生率明显升高，并导致尼达尼布和Ziritaxestat的剂量降低和给药中断。

 

再如Fezagepras（Setogepram ，PBI-4050），一种具有口服活性的小分子化合物，通过调节GPR40和GPR84的活性，发挥其抗纤维化和抗炎作用。GPR40在代谢控制中起重要作用，而GPR84则与纤维化和炎症过程相关。2017年开展的一项2期IPF研究中，Fezagepras单独使用或与尼达尼布或吡非尼酮联合使用时，单独使用PBI-4050或与尼达尼布联合使用时，肺功能下降得以稳定，但与吡非尼酮联用时则没有。药代动力学分析表明，Fezagepras与吡非尼酮联用，其血药浓度低于其他两组，说明存在药物-药物相互作用（DDI）。

 

这些案例提示在药物开发中需要全面考虑并理解与标准治疗潜在相互作用的重要性，并据此调整临床计划。

 

目前，IPF领域中进展最快的项目是一款口服的选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂—BI 1015550（那米司特），2025年2月24日，本品的上市申请已获得中国国家药监局药品审评中心受理，用于治疗IPF，该疗法已被CDE正式纳入优先审评。在一项12周的2期研究中，无论患者是否接受背景治疗（吡非尼酮、尼达尼布或无治疗），BI 101550显著延缓了IPF患者肺功能的下降，支持BI 1015550进入3期临床（FIBRONEER）。然而，在2期研究中，尽管总体安全性可接受，但由于AE导致的BI 1015550治疗中断率较高，尤其是在与标准治疗联合使用时（20%中断率，而安慰剂+标准治疗为0%）。最常见的AE是胃肠道反应，属于PDE4抑制剂的已知副作用。

 

这也是IPF新药研发的难点所在。一方面，临床前和早期临床研究表明，联合治疗可能带来更大的疗效。另一方面，临床证据表明，新型口服疗法与IPF标准治疗联合使用时，往往会导致不良事件增加，尤其是胃肠道不良事件或药物相互作用。

 

此外，目前用于IPF药物开发的临床前模型（如博莱霉素诱导的肺纤维化模型）预测性较差，无法准确反映人类疾病的真实情况。从临床前到临床的转化过程中，生物标志物终点与关键疗效终点（如FVC）之间的关联性也存在不确定性。这也是IPF药物失败率较高的原因之一。

 

曙光

 

尽管在IPF药物开发中遭遇了挫折，但随着吡非尼酮和尼达尼布吸入制剂的临床推进，也看到了一些希望。吸入给药可能是解决当前IPF治疗挑战的方案之一。通过将药物直接递送至肺部，不仅可以提高疗效，还能减少全身和胃肠道暴露，从而降低AE和潜在的DDI。

 

AP01是Avalyn Pharma开发的一款吡非尼酮吸入制剂。在1期研究中，100 mg剂量的吡非尼酮在肺泡上皮衬液中的浓度比口服上市的剂量高出35倍，而系统暴露仅为口服剂量的1/15。在1b期研究中，IPF患者接受每日两次100 mg的吸入剂量，结果显示恶心和皮疹的发生率分别为11.1%和17.8%，远低于口服吡非尼酮的历史数据（38%和25%）。此外，AP01在24周主要终点时稳定了FVC的下降，并持续至48周。

 

AP02是Avalyn Pharma开发的一款尼达尼布吸入制剂。该药物已完成健康志愿者和IPF患者的1期研究。

 

AP03是吡非尼酮和尼达尼布的固定剂量吸入组合物，旨在通过吸入给药实现两种药物的联合治疗，这在口服制剂中因二者叠加的AE而难以实现。

 

其他吸入治疗方面，Treprostinil是一种前列环素类似物，正在进行吸入给药的临床研究，以评估其在IPF治疗中的潜力。LYT-100（氘代吡非尼酮）由PureTech Health开发，是一种氘代形式的吡非尼酮，目前正在进行2b期ELEVATE试验。氘代技术降低了药物的血浆峰浓度，从而将不良事件减少了约50%，同时保持了与吡非尼酮相当的疗效。

 

尽管吸入给药在IPF治疗中显示出潜力，但目前仍缺乏明确的临床疗效数据。例如，半乳凝素-3抑制剂GB0139的吸入制剂在2023年因未能达到2b期临床试验的疗效终点而被终止。

 

整体来看，IPF的药物发现和开发仍然是一个挑战。尽管进行了大量研究，但近十年前获批的两种药物仍然是临床医生治疗该疾病的唯一可用疗法。新型药物研发需要重新调整策略，摒弃过去已被证明失败的方法，并从中汲取经验和教训，无论是降低与吡非尼酮、尼达尼布联用的安全性风险，还是开发吸入型制剂，亦或是探索新型作用机制，都可能带来突破。另外，除博莱霉素诱导的肺纤维化模型以外的临床预测性更好的动物模型开发，对IPF药物研发的成功率也有影响。

 

 

来源：药理毒理开发

关键词： 特发性肺纤维化药物开发