药品质量办公室（OPQ）会审评来自仿制药制造商以及相关行业的受控函，还会审查 II 类药物主文件（DMF）相关的受控函内容。OPQ 发现，在多次受控函中常常会出现相同的询问内容。OPQ将频繁出现的问题以指南形式发布，使申请人无需再向FDA提交受控函进行询问。
Q1关于括号法/矩阵法
问：对于由相同的颗粒（或混合物）制成的具有多种规格的仿制药的生产，是否可以采用括号法？这些仿制药批次是否都需要纳入稳定性测试计划？
答：对于具有多种规格的药物，采用括号式方法是可行的，只要不同规格中的活性成分和非活性成分的比例相同（即规格之间是剂量比例关系）。根据指南《Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers (May 2014)》，对于ANDA，应制备三批颗粒（或混合物）的中间体。其中一批用于生产所有规格。另外两批可用于仅生产最低规格和最高规格。三批颗粒（或混合物）中间体应该用于生产在生物等效性（BE）研究中测试的规格。应提供三个最高规格批次、三个最低规格批次以及在生物等效性研究中所测试的规格批次（如果生物等效性研究中使用的规格并非最高或最低规格）的稳定性数据。所有生产的批次都应提供放行数据。
Q2关于包装容器变化
问：如果参比制剂是一种装在安瓿中的无菌注射药物，那么仿制药是否可以采用普通小瓶作为包装容器呢？
答：仿制药无需采用与原研药相同的产品包装密封系统（CCS）。然而，ANDA 通常必须包含相关的信息，以表明仿制药产品具有与原研药相同的使用条件以及相同的标签。FDA将评估拟议的 CCS 与原研药 CCS 的差异，并确定这些差异是否会导致仿制药产品不具备与原研药相同的使用条件和相同的标签。
问：如果一种眼科仿制药的瓶盖颜色与原研药（RLD）的颜色相同，而这种颜色又不符合美国眼科学会（AAO）的推荐标准，那么这种情况是否可以接受？
答：正如《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (July 1999)）中所述，眼科药物的瓶盖颜色应遵循美国眼科协会（AAO）的颜色编码标准，或者申请人应提供充分的依据以说明偏离 AAO 颜色编码系统的合理性。对于仿制药产品，建议其颜色应符合 AAO 的建议标准。
Q3关于溶出度
问：如果拟申请上市的仿制药产品的溶出度测定方法未在 FDA 溶出度方法数据库或美国药典（USP）中找到，那么FDA能否提供该产品的溶出度测定方法？
答：当USP的溶出方法以及FDA的溶出方法数据库均未为某一产品提供溶出方法时，建议申请人针对所仿制的药物开发一种恰当且具有区分性的溶出方法，同时需考虑USP通用章节<711>溶出度或通用章节<724>药物释放以及通用章节<1092>溶出度程序：开发与验证中的方法开发与验证原则，并据此制定溶出度标准/标准。溶出度应针对具体产品进行设定，因此溶出方法的选择以及接受标准/标准的设定应基于针对所仿制药物生成的溶出度数据。因此，若要将体外溶出方法用于您所仿制药物的质量控制（QC），建议无论所提议的溶出方法的来源（USP、FDA或内部开发）如何，都应进行额外的溶出度研究，以证明所选方法适用于所仿制的药物。建议在ANDA提交材料中，应特别在模块 3.2.P.5.4 中提供溶出度内部方法的开发和验证报告，或者 USP 方法的确认报告。该报告应包含以下完整信息/数据：i）原料药的溶解度；ii）所选溶出度测试条件（即仪器、旋转速度、介质、体积、采样次数等）的充分性；iii）所选溶出度方法验证/确认结果的耐用性。iv) 对用于测定溶出样品的分析方法进行验证/确认；以及v)证明溶出方法对于改良释放药物以及含有低溶解度药物成分的即释药物的区分能力。此外，对于包含高溶解度药物成分的即释固体口服药物（根据BCS的定义），建议按照FDA发布的《Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances (August 2018）中所述的方式进行溶出测试。证明药物原料药具有高溶解度的信息/数据，也应包含在 ANDA 申请中（模块 3.2.P.5 或模块 3.2.S.1.3），此外还需附上仿制药物的溶出度数据。
Q4关于口服固体制剂仿制药的大小和形状
问：如果RLD已被停用，且其形状和尺寸的相关信息缺失，那么是否可以根据FDA指定的RS的形状和尺寸来设计仿制药呢？
答：在由于某些非安全性和有效性相关的原因导致 RLD 已被停用的情况下，FDA 可能会指定一个RS。FDA 指定的RS建议用于体内生物等效性研究以及体外对比研究。在这种情况下，如果 RLD 的尺寸和形状信息不可获取，可以使用 FDA 指定的RS的尺寸和形状来开发仿制药，前提是其符合指南《Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules (June 2015)》的要求。
Q5关于片剂刻痕和分割测试
问：如果RLD在标签中未提及其功能评分，且一半的药片剂量低于最低标注剂量，那么这种情况是否会被视为具有功能评分呢？
答：RLD的任何刻痕都应被视为功能刻痕，因此仿制药也应具有类似的刻痕。根据FDA《Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation (March 2013)》，“仿制药的刻痕应与RLD相同”。我们建议进行分割测试，并将数据提交至ANDA中；否则，由于RLD和仿制药之间的刻痕配置不一致，可能会拒绝接收ANDA。
问：如果 RLD 存在局部刻痕线，那么仿制药是否可以设置全部刻痕线呢？
答：当RLD有局部刻痕时，仿制药可以有全部刻痕线来得到与RLD相同的部分剂量，且剂量应与已获批准的标签中所标明的相同。RLD和仿制药之间的刻痕应保持一致，以确保患者能够以相同的方式掰开药片来调整剂量，从而使患者能够从RLD转换到仿制药而不会遇到与剂量相关的问题。此外，一致的刻痕确保了仿制药和RLD在市场上具有同样的优势。
Q6关于稳定性放置方式
问：如果仿制药是“注射用”的（无菌冻干粉），那么执行批的稳定性数据能否仅有一种放置方式呢？
答：根据FDA《新药申请指南：药原料药和制剂的稳定性测试问题及解答》（2014 年 5 月），对于液体、溶液、半固体和悬浮液药品，将其置于倒置（或水平）位置和直立（或垂直）位置。由于冻干粉不属于上述任何一类，所以对于无菌冻干粉类药品，其稳定性测试可以仅采用一种放置方式进行，但需在ANDA中提供充分的理由支持所选的放置方式。
问：如果一种药品是采用吹塑灌装封口技术进行包装的，并且容器由单一材料制成，那么对于执行批是否可以仅为水平或正向放置产生的数据？
答：对于采用吹塑灌装封口技术进行包装的药品，对于执行批次的稳定性研究可以仅在一种方向上进行，只要该方向能确保药品与容器封口系统组件（包括密封件和瓶口）有最大的接触即可。因此，如果在申报材料中提供了充分的说明，证明所选的水平放置方式能代表药品与容器密封系统组件的最大接触情况，那么在水平位置进行的稳定性测试也是可以接受的。而仅在直立或垂直位置进行的稳定性测试通常是不可接受的，因为这样无法让药品接触到密封部件以及瓶颈扭转区域。
Q7关于批数
问：如果申请人在简化的新药申请（ANDA）中计划设立多个药品生产场所，那么每个生产场所应提供多少执行批？
答：在 ANDA 中，应每个药品生产场所针对每种规格提交三个执行批次的稳定性数据，或者采用上述括号法。申请人应提交至少三个批次的药品数据，这些批次可以包括以下任一种： 三批中试规模、三批符合最小剂型批次建议的批次（以较大者为准），或者三批商业化规模- 两批中试规模或两批符合最小剂型批次建议的批次（以较大者为准），以及一批小试批次- 两批商业化规模批次和一批小试批次这些数据应来自每个药品生产场所。
Q8关于微生物（内毒素检测）
问：如何确定成品药物的细菌内毒素检测接受标准？
答：成品药物的细菌内毒素检测接受标准应根据药品说明书所述的可在一小时内给药的最大剂量来确定。特殊注意事项包括：
初始剂量后可能额外给药的剂量，
初始负荷剂量后给予的维持剂量，
逐渐增加的剂量，
对于麻醉药或其他通过重复给药直至达到期望临床效果的药物，一小时内可能给予的最大潜在剂量，这些剂量是在规定的最小给药间隔时间内计算的。
美国药典通则<85>细菌内毒素检查法推荐的细菌内毒素最大暴露量为每公斤体重不超过5内毒素单位（EU/kg）（1小时内），适用于大多数药物，基于平均患者体重70公斤计算。对于儿童患者使用的药物，应参考WHO-CDC生长曲线图，以确定拟议仿制药的最年轻患者年龄的平均体重。
对于按体表面积给药的局部外用药物，推荐的细菌内毒素最大暴露量为每平方米100内毒素单位。
对于通过脊髓内注射给药的药品（或由于意外脊髓内注射的风险而通过硬膜外给药的药品），推荐的最大暴露量为每公斤体重0.2内毒素单位（1小时内）。
请注意，美国药典专论中可能包含历史细菌内毒素检测接受标准，这些标准可能无法反映从当前参考药品（RLD）药品说明书中解释得出的最大剂量。仿制药的内毒素限度应基于当前RLD药品说明书中的剂量。如果计算出的限度高于美国药典专论中的限度，我们建议申请人在提交ANDA（仿制药申请）之前，提交受控函以确认其可接受性。
问：对于外用眼膏制剂，是否可以删除细菌内毒素限度？
答：外用眼膏制剂通常不要求进行细菌内毒素检测。因此，局部眼用药品的放行和稳定性标准不需要包含细菌内毒素检测，除非标签声明该药品为非致热原性。然而，如果局部眼用药品的标签包括用于角膜擦伤和/或手术期间使用的说明，则该药物可能需要设定细菌内毒素标准。请注意，此回答仅针对该问题，不涉及其他眼用药品、其他剂型或包含眼用药品成分的组合药品。
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