8月18日，FDA更新了亚硝胺杂质页面，发布一份较为紧急的指南文件。起因是药品审评与研究中心（CDER）注意到，一种小分子亚硝胺杂质N-亚硝基二丁胺（NDBA）已在某些输液袋包装的药品中被检出，存在亚硝胺杂质从印刷外包装或包装袋（printed overwraps or pouches）中浸出或形成的可能性。

 

由于这是一个新出现的问题，目前数据有限，CDER建议相关产品申请人分享其确认性检测结果，以协助监管部门开展评估。申请人应在本文件发布之日起90天内，将检测结果和相应的分析方法验证报告通过一般通信（general correspondence）提交，封面标注“亚硝胺相关”（Nitrosamine-Related）。无法按时完成检测的申请人也应在90天内提交一般通信，提供详细计划以及时间表。一旦完成则立即提交。

 

申请人应检测目前在美国市场销售的产品，包含标签有效期内的至少3个代表性批次，且包括已分发和未分发的批次，并检测风险最高的规格。检测应使用经过适当验证且灵敏度合适的分析方法进行。其定量限（LOQ）应根据ICH Q2（R1）原则进行验证。CDER的建议是达到十亿分之一（ppb）水平。

 

基于有限的信息，FDA分析称，输液袋包装药品中发现的可浸出亚硝胺似乎与印刷外包装和包装袋有关。包装组件，如聚合物原材料、油墨和外包装/包装袋中的二烷基胺和作为粘合剂的硝化纤维素可能是亚硝胺杂质的来源。此外，制造柔性容器外包装/包装袋的工艺可能包括加热和压缩，这可能会产生小分子亚硝胺。

 

输液袋包装的药品通常用于紧急护理场景，也用于肠外营养和腹膜透析的长期给药。鉴于这些药品的特性、使用场景以及杂质来源，CDER正在考虑根据药品安全风险评估原则，对输液袋中可浸出亚硝胺的终生可接受摄入量（AI）限值加入一个调整因子（adjustment factor），例如将总亚硝胺暴露量的AI限值提高四至十倍。此外，申请人可基于科学理由，向FDA提出高于CDER所推荐AI限值的替代限值，例如针对大输液产品。

 

在进行检测与报告期间，CDER强调药企可继续维持生产供应。随着CDER对问题根源的理解不断深化，FDA可能会通知申请人变更调整因子或AI限值。

 

值得一提的是，ICH刚刚发布了《Q3E可提取物与浸出物》指南草案，其中虽然提及亚硝胺类物质可能浸出，并作为1类浸出物严格控制，但并未指出具体分子。在附件中，ICH识别的2个1类浸出物是双酚A（BPA）和苯并[a]芘。

 

来源：识林

关键词： FDA 输液袋 亚硝胺杂质