［摘要］随着生物制品申报上市的数量增加，在药学技术审评中发现的共性问题逐渐凸显。本文以抗体类产品为例，提出了生物制品在申报上市时的药学审评整体考虑。随后，我们结合实际审评经验，对该类产品申报上市的药学研究资料存在的共性问题进行梳理，总结了生产用原材料、生产工艺、质量研究和质量控制及稳定性研究四方面的常见问题。在此之上，我们提出了相应的建议，以期帮助申请人提高申报资料质量，并进一步提高审评效率，减少因补充资料等原因所导致的上市时间延迟。

 

随着药品审评审批制度改革的深入推进和政策的落实，申请人的创新和研发动力被不断激发，治疗用生物制品的上市申请呈爆发式增长（见图１ 和图２）。随着申报上市品种的增多，申报资料中存在的问题也进一步暴露，例如：由于研究缺失或整理资料的疏漏而导致的提交资料不全面，不仅拖延了产品上市进度，也由于重复审评加剧了审评资源的紧张。经梳理申报上市品种需补充的药学研究内容，可发现需补充的资料除与产品特异性相关外，还存在一些共性问题，如果可以解决共性问题，则可能降低报产时的发补率，为产品上市提速。抗体类产品是申报数量较多且较为典型的治疗用生物制品，本文将以抗体类产品为例进行阐述。除抗体类产品外，其他重组治疗用生物制品亦可参考。

本文结合现行法规和与抗体相关的技术指导原则，提出了抗体类生物制品在申报上市时的药学审评整体考虑，并结合实际审评经验，对抗体类产品申报上市的药学研究资料存在的共性问题进行梳理，总结了生产用原材料、生产工艺、质量控制及稳定性研究四方面的常见问题并提出相应的建议。以期帮助申请人提高申报资料质量，进一步提高审评效率，减少补充资料原因导致的上市时间延迟问题。

 

１. 整体考虑

 

生物制品的药学研究与药学审评应与产品生命周期各阶段的研究目的相适应，不同阶段对药学申报资料的要求有所不同。生物制品申报上市是其生命周期中重要的里程碑，在此阶段的药学审评是从药学专业角度出发，对产品的安全有效性和质量可控性进行全面评价。因此，申请人应提供产品截至申报上市时整个生命周期内全部的药学研究资料，研究资料应全面且深入，以支持产品上市。在开展研究和撰写申报资料时，需特别关注以下几点。

 

1.1 资料的完整性和一致性

 

申请上市的药学申报资料应涵盖产品自立项至完成Ⅲ期临床试验各阶段关键药学（Chemistry, Manufacturing, and Controls，简称ＣＭＣ）研究过程和研究内容。申报资料应能够体现出对产品工艺和质量的全面控制策略。审评通过研究资料可判断申请人对产品工艺和质量理解的深度，并对申请人的风险识别和把控能力作出初步的判断，进而决定产品上市后的监管策略［２］ 。申请人应参照ＩＣＨ Ｍ４ 和ＩＣＨ Ｍ８ 进行申报资料的撰写，保证申报资料的完整性和前后的一致性，避免资料缺失、前后矛盾的情况。

 

1.2 研究方法和数据分析的科学性

 

研究数据是药品审评的基础，数据分析是申请人获得对产品理解的途径。研究方案和分析方法均应经充分评估，证明其科学性、适用性并符合现行版《中华人民共和国药典》以及指导原则的相关要求。如在产品开发过程中使用了科学的开发方法、风险评估工具和统计学研究工具等［３-６］ ，应对其进行充分的阐述和说明。申报资料中应包含具体的研究数据，并体现数据分析的方法和获得的结论。申请人应基于使用科学的研究方法和经验证的分析方法获得的数据，拟定对产品工艺和质量的控制策略。申报资料中应有相关的数据支持。

 

1.3 研究样品和获得数据的代表性

 

申报上市时的研究资料，应能够证明按照拟定的生产工艺和质量控制策略，能够持续稳定生产出符合质量标准要求的产品。申请人需要评价提供的数据能否代表商业化规模生产样品的实际情况，包括获得研究数据所用的样品、工艺和研究方法的代表性。为了支持临床样品的代表性，申请人应提供产品生命周期中发生的变更以及相应的可比性研究数据。

 

1.4 风险评估依据的充分性

 

风险评估是质量风险管理的一部分，通过风险评估和控制，可体现申请人整个质量风险管理体系的全貌。风险评估应基于科学知识，特别是累积产品的知识和对产品的理解。在申请人与药品技术审评人员具有相同的知识和理解的前提下，才有可能对风险评估的结果达成共识。申请人应在申报资料中提供风险评估的依据，包括必要的文献、研究资料、获得的数据及其分析等，作为支持风险评估的依据。提供的数据应能形成完整的证据链。

 

2. 常见问题分析

 

根据药学研究的特点，可将其大致分为生产用原材料／ 辅料、生产工艺、质量研究、质量控制、包装系统和稳定性研究等６ 个部分。基于笔者的审评经验和审评实践的积累，药学方面的申报资料中发补较多的问题多在生产用原材料、生产工艺、质量控制、稳定性研究这四方面。以下将从上述四方面对共性问题进行分析并提出相应的建议。

 

2.1 生产用原材料

 

对于生产用原材料，需重点关注生产用原材料可能引入的微生物或病毒的安全性风险，以及关键原材料质量的稳定性。申报资料应能充分反映出申请人对生产用原材料的质量和风险控制策略。实际申报资料中常见问题和建议如下：

 

2.1.1 上游构建研究信息缺失

 

上游细胞库构建部分常见问题为缺少目的基因、载体、宿主细胞来源相关证明。若原材料来源不明，则无法判断其可能进行过的基因改造以及代次信息，也不能确定当前的控制策略是否能够对其进行有效控制，可能会引入不确定的安全性风险。因此申报资料中，应该包含工程细胞构建过程中使用到的原材料的来源和历史信息［７］ 。

 

2.1.2 细胞限传代次的拟定不合理

 

细胞限传代次拟定的不合理主要表现在研究过程中考察项目缺失、未考虑病毒安全性等方面。

 

原则上，传代稳定性研究应能够证明，在拟定的培养条件下，细胞在限传代次内的细胞生长、蛋白表达和遗传特性均能保持稳定，或变化情况在可接受范围内。除此之外，还应保证在细胞限传代次内病毒安全性符合要求。因此，建议对体外限传代次细胞进行病毒安全性检测，或者将进行了病毒安全性检测的最大细胞代次作为体外限传代次。

 

2.1.3 原材料的风险控制策略缺失

 

部分申报资料中仅列表明确生产用原材料的种类、级别、来源等信息，未明确原材料控制的整体策略，如原材料等级划分依据、质量标准拟定依据等。

 

按照2020版《中华人民共和国药典》“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”的要求，对生产用原材料均应进行风险评估，并按照风险等级进行分类管控［８］ ，申请人应明确原材料风险等级及其控制策略。对于自制的关键原材料，例如：自制介质中连接的固相酶或亲和抗体、化学偶联物等，应在申报资料中提供完整的药学研究资料。

 

2.2 生产工艺

 

申报上市时应提供完整、规范的生产工艺验证相关资料。从产品的生命周期角度来看，产品从设计到上市，以及商业化生产累计的全部数据，都是为了支持生产工艺的可行性和稳定性。基于此，工艺验证一般可分为工艺设计、工艺确认和上市后持续工艺确认这３ 个阶段。申报上市的申报资料中，需包含工艺设计和工艺确认这２ 个阶段的研究资料。

 

2.2.1 工艺设计

 

工艺设计主要包括生产工艺开发和生产工艺表征，相关研究资料应在ＣＴＤ 文档（common technical document，即通用技术文档）Ｍ３ 模块的３.２.Ｓ.２.６生产工艺开发部分提供。实际申报资料中常见问题及建议如下。

 

2.2.1.1 工艺表征研究资料缺失　

 

工艺表征研究资料缺失，主要体现在工艺参数类别划分缺乏依据、未明确生产工艺参数对产品质量属性的影响或仅根据平台知识或文献知识列明参数可能影响的质量属性，无具体的数据支持。

 

申报资料中应明确工艺参数类别（如关键工艺参数、重要工艺参数或一般工艺参数等）划分的理由并提供支持性数据，明确各参数对产品各项关键质量属性的影响程度。这些知识应在前期充分数据积累的基础上，通过生产工艺表征研究获得。

 

工艺表征研究方法可以采用传统的方法，如单一变量法；也可以采用ＩＣＨ Ｑ８⁃Ｑ１１ 提供的增强的研究方法，例如：采用ＤＯＥ 试验和风险评估工具ＦＭＥＡ（失效模式与效应分析），或者其他科学方法进行工艺表征。在使用这些科学工具时，应在资料中对工具的使用方法进行详细地说明。通过工艺表征，应能够明确生产工艺各参数对产品各质量属性影响的程度，建立起工艺与质量的联系，进一步加深对产品的理解。

 

2.2.1.2 过程控制策略缺陷　

 

过程控制策略缺陷主要表现为检项缺失或拟定的项目对工艺步骤具体功能的针对性不强等，导致不能达到有效进行过程控制的目的。

 

生物制品的质量通过生产全过程控制才能得到保证。申请人应基于工艺表征结果，针对各步骤对产品质量属性的影响，拟定相应的过程控制策略。例如：抗体生产工艺中的阴离子层析步骤是去除生产工艺相关杂质的关键步骤，如宿主细胞蛋白（host cell protein, HCP）和宿主细胞ＤＮＡ（Host Cell DNA,HCD）等；也可能会在一定程度上影响电荷异构体分布。相应的应设定ＨＣＰ，ＨＣＤ 以及电荷异构体等过程控制项，对其工艺性能进行过程控制。只对生产过程中的微生物安全指标进行监控的过程控制策略，不能达到对生产工艺有效控制的目的。申请人在累积了足够的生产数据，证明生产工艺的稳健性之后，可考虑减少不必要的过程控制项。

 

2.2.1.3　生产工艺开发历史缺失　

 

生产工艺开发部分的研究资料存在的主要问题：① 工艺变更历史不清晰。② 风险评估依据不足。工艺变更历史不清晰，主要表现为忽略原材料、辅料变更历史，未将制剂规模放大视作变更等，都是由于临床期间对变更的风险识别能力不足而导致的变更管理缺陷。风险评估依据不足主要表现在可比性研究发现质量差异时，申报资料未能提供风险评估的具体数据支持。

 

建议上市时的申报资料中，应至少包括本品从申报临床试验审批（investigational new drug, IND）开始的全部生产工艺开发资料，明确生产工艺在整个研发期间的变更历史，建议列表明确工艺版本和变更事项，提供对应的批次信息及用途。申请人应充分发挥其主体责任，保证临床试验用样品的安全性。在药物的开发过程中，不可避免地会发生药学变更。申报资料中应明确工艺变更目的和具体的变更情形，包括生产场地和规模的变化、生产工艺流程的改变、工艺参数的优化等。申请人应依据变更的风险进行与研究阶段相适应的可比性研究。原则上，不建议在关键临床试验后发生生产工艺变更。如变更不可避免，则须开展全面、充分的可比性研究。对于出现的质量差异，应进行全面的分析和风险评估，明确其可能对产品安全有效性的影响。必要时，需要开展相关的桥接研究。申报资料中，还应包括充分的风险评估依据，以形成支持风险评估的完整证据链。

 

生产工艺表征和工艺开发的研究资料，可体现申请人对产品工艺和质量理解的深度，以及申请人对变更风险的识别、评估和管控能力，进而影响产品的上市后监管策略，如是否可应用ＩＣＨ Ｑ１２提供的变更管理工具等。建议充分关注此部分资料的撰写，可列表对关键信息进行汇总，方便审评查阅。

 

2.2.2 工艺确认

 

生产工艺确认项目不完整的情况是申报上市时最常见的问题，主要包括：① 验证方案可实施性差，缺乏产品针对性。② 验证或确认项目缺失。③ 考察指标不完善，如缺少微生物安全性等考察指标。④ 验证样品或工艺参数不能代表商业化生产工艺。

 

申报上市前的生产工艺确认，是产品生命周期中生产工艺验证的重要组成部分。应有组织、有计划地开展工艺确认。通过工艺确认，结合前期的工艺设计和表征，应能初步证明商业化生产工艺，能够持续稳定生产出符合预期用途和质量要求的产品。申报上市时的工艺确认资料应在ＣＴＤ 申报资料Ｍ３模块的３.２.Ｓ.２.５ 工艺验证和评价部分提供。

 

在开展申报上市的工艺确认前，应结合产品工艺和质量特性拟定工艺验证方案，明确验证的范围和项目、验证方法、取样计划、考察指标、通过标准以及遇到偏差的处理等，然后按照验证方案开展验证，任何超出验证方案的内容均应提供详细的原因说明。应对可代表商业化规模的生产工艺开展验证，考察指标应是能够充分反映工艺变异性的灵敏指标。此外，相较于正常生产，工艺确认时的取样频率应更为频繁，考察指标也应更加全面，以期全面地了解工艺性能，评价其稳健性。

 

我们通过对申报上市时工艺验证项目的梳理，提出了申报上市时应在申报资料中提供的产品特异性的验证项目和审评关注点（见表１ 和表２）。需说明的是，除表格中所述验证内容外［９-１０］ ，还需按照《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ）的要求，开展全面的生产工艺确认或验证，如清洁验证、设备验证等，本文不再赘述。

 

 

2.2.2.1 原液工艺确认　

 

申报上市时的原液生产工艺确认项目和审评关注点见表１。除上述验证内容外，如生产工艺中存在多个并行的生产线时，需充分关注多条生产线之间验证策略拟定的科学性和合理性，在关注工艺稳健性的前提下，兼顾不同生产线生产样品的可比性。对于同一生产车间采用多个相同或等效的设备进行生产的，例如：多个生物反应器或下游纯化时多个层析柱，应将其视为不同的生产线。对不同的生产线分别开展工艺验证时，每条生产线的上下游设备应是对应的，持有人应明确各生产线的设备组成。在对不同设备的来源、型号及与料液接触材质等进行对比分析的基础上，评价设备的代表性，拟定多生产线的工艺验证策略。

 

通常情况下，应至少有１ 条代表性生产线进行连续３ 批生产确认。其余生产线，应在综合考虑生产规模、设备及工艺参数等影响的基础上，进行风险评估，结合已验证生产线的代表性，合理选择验证的批次数。如采取其他验证策略的，应充分说明验证策略的科学合理性。如有多个不同的原液生产车间，考虑到不同场地设备、设施、人员等可能带来的影响，应分别开展连续多批次的生产验证，具体的验证批次数，应通过风险评估结果确定，并提供充足的依据。

 

如原液生产工艺为连续灌流培养，则确认批次中应至少有１ 批采用最差条件（即最长培养天数或最大细胞年龄）进行上游培养的工艺验证，并对代表细胞培养早期、中期和后期阶段的收获物分别进行下游纯化，对中间纯化收获物质量、产品和工艺相关杂质的去除、最终原液质量进行可比性分析。

 

应明确细胞年龄对产品关键质量属性可能产生的影响。如发现随细胞年龄的增加，产品质量属性有明显变化趋势的，应结合已有的非临床和临床研究数据，说明此种差异不会导致临床安全有效性的风险。

 

2.2.2.2 制剂工艺确认　

 

申报上市时的制剂生产工艺确认项目和审评关注点见表２。

 

 

在工艺确认的过程中，应尽可能多地进行数据的采集和分析，考察的项目通常比正常生产的过程控制项更多，以对工艺性能进行确认，证明生产工艺的稳健性。

 

2.3 质量研究和质量控制

 

申请人应通过质量研究，明确产品的关键质量属性及其与临床安全有效性的关系，并说明依据。原液和制剂的质量标准，是产品质量控制的关键环节，应明确质量标准中的检项、分析方法及可接受标准限度。

 

质量研究和质量控制部分常见的主要问题：① 注册标准缺项。② 可接受限度拟定依据不足。③ 分析方法变更历史不清晰。

 

2.3.1 注册标准缺项和标准限度拟定依据不足

 

申请人应参考2020年版《中华人民共和国药典》人用重组单克隆抗体制品总论和《人用单克隆抗体质量控制指导原则》，结合产品特性、生产过程中原辅料使用和工艺控制，进行检项的设定。

 

对于抗体和融合蛋白类产品，原液质量标准中通常需要包含鉴别、一般检项（如外观、ｐＨ 值、澄清度等）、含量、活性、高效分子排阻色谱法（SEC-HPLC）、还原和非还原十二烷基硫酸钠毛细管电泳（CE-SDS）和电荷异构体检项。应结合实际生产工艺中使用到的原材料和辅料，考虑将相关检项纳入注册标准。在产品首次申报上市时，由于尚未有足够的数据证明生产工艺的稳健性，建议将ＨＣＤ、ＨＣＰ、重组蛋白Ａ（rProtein A）或其他亲和配基的残留等纳入原液注册标准。考虑到生物制品无法终端灭菌，需进行全过程的无菌控制，因此原液质量标准中应纳入对微生物限度和内毒素的控制，并符合药典要求。

 

制剂质量标准中，除蛋白含量、纯度及活性检项外，需将关键辅料，如聚山梨酯８０含量，纳入注册标准。同时，申请人应按照2020年版《中华人民共和国药典》制剂通则中相应剂型的要求，纳入常规检项，有不适用的检项，应提供充分的研究资料予以支持。对于使用注射笔包装的产品，需开展与注射笔相关的功能性检测，如剂量准确度。

 

申报资料中应提供质量标准可接受限度拟定的依据。通常应依据多批历史批次的放行、稳定性检测数据，特别是关键临床研究用批次的相关数据结合安全性数据，拟定可接受标准限度。如使用了统计学工具，需说明其科学性和适用性。

 

在申报上市时，需开展注册检验和质量标准复核。为缩短因检验引发的审评时限的延长，在新的《药品注册管理办法》中规定新药上市申请可以进行前置检验，但前置检验可能存在注册标准出现增项或因方法修订启动二次检验或复核。建议申请人开展充分的质量研究，制定全面合理的质量控制策略。对于放行质量标准，应加强申报前与国家药品监督管理局药品审评中心的沟通交流，尽量避免二次检验或复核。

 

2.3.2 质量标准变更历史不清晰

 

质量标准变更历史不清晰会导致数据分析的可靠性存疑，特别是当方法变更前后检测结果出现差异时，将不能准确判断产品的质量和稳定性概况。

 

质量标准在研发期间的变更，符合药物研发的一般规律［１１］ 。申报资料中应列明质量标准在临床试验期间的变更历史。对于涉及定量检测项目的分析方法变更的，除分析方法验证资料外，应提供变更前后分析方法桥接研究资料，对变更前后的检测数据进行桥接。

 

需关注的是，当生产工艺发生变更时，建议使用相同方法获得的研究数据进行变更前后样品的可比性研究。当稳定性研究中途发生分析方法变更，且变更前后检测结果出现较大差异时，需进行充分的风险评估，必要时需重新开展稳定性研究。

 

2.3.3 分析方法验证不充分

 

所有的分析方法均应经过完整的方法学验证，相关验证应符合2020年版《中华人民共和国药典》分析方法验证指导原则的要求。

 

在申报资料中常出现分析方法验证不充分的情况，主要体现在未对所有定量分析方法开展验证。例如：ＳＥＣ⁃ＨＰＬＣ 方法检测样品纯度，对主峰和聚体进行定量测定。在分析方法验证时，除专属性、耐用性外，应分别对主峰和聚体开展准确度、精密度和线性范围的验证。可通过特定的强制降解条件，获得含有高比例聚体的样品，开展相关验证研究。

 

另外存在验证表述不规范的问题，理论上检测的线性范围应与检测结果报告的单位保持一致，具体见表３。

 

 

2.4 稳定性研究

 

稳定性研究是为药品的贮藏条件确定和有效期的制定提供依据。稳定性研究数据应能够明确产品在不同条件下的降解途径和降解趋势和杂质谱，且还能够支持最终原液暂存期拟定，为其生产、包装、运输和使用条件的拟定提供数据支持。目前稳定性研究存在的主要问题是：有效期拟定依据不足和使用中稳定性研究缺陷。

 

2.4.1 制剂有效期的拟定

 

申报上市时，制剂有效期的拟定是pre-NDA 沟通交流中较多的问题之一。有效期拟定的依据不足主要体现在：① 参考化学药品进行有效期外推。② 制剂实时稳定性数据有限，且无可桥接的研究数据。

 

原则上，制剂有效期的确定应根据多批次可代表商业化规模生产制剂的长期稳定性研究数据来拟定。如果在稳定性研究批次之后，生产工艺又发生了变更，且不能获得变更后批次的完整长期稳定性研究数据时，则须评价稳定性数据的代表性，进行稳定性数据的桥接。由于生物制品的稳定性有时并不是线性变化的［１２］ ，因此当前尚不接受稳定性的外推。

 

根据ＩＣＨ Ｑ５Ｅ，若变更前后样品具有分析可比性，可以桥接变更前的稳定性研究数据作为有效期拟定的依据［１３］ 。稳定性数据桥接需满足３ 个条件：① 稳定性可比性研究应能明确产品降解途径，并观察到较为明显的降解趋势。② 变更前后产品质量和稳定性具有分析可比性，如果质量或稳定性有差异的，即使不会影响产品临床安全有效性，但由于差异的存在，仍不能进行长期稳定性数据的桥接。③ 在拟定有效期时，需要有多批次的研究数据作为支持，以证明批间一致性。如果桥接的稳定性研究数据只有１ 批，由于不能支持批间一致性，则仍不能桥接变更前的稳定性研究数据。

 

2.4.2 使用中稳定性研究缺陷

 

使用中稳定性研究缺陷通常是研究样品缺乏代表性或考察指标缺陷。

 

对于需要复溶、稀释或长时间滴注给药的制剂，经过配制／ 稀释等处理，会破坏原有的处方组成，因此需要开展使用中稳定性研究。在上市申报时，应使用可代表商业化规模生产制剂有效期末的样品开展使用中稳定性研究。研究条件应模拟实际使用的最差条件，如覆盖不同稀释浓度、最长给药时间、最差环境温度等。考察项目除产品质量（通常包括外观、不溶性微粒、蛋白含量和纯度）外，还需关注微生物安全性。由于开瓶复溶或稀释破坏了制剂的无菌状态，因此建议开展微生物挑战实验，明确在开瓶使用情况下，制剂可维持微生物安全性的时间限度。拟定的使用时间，应在制剂可维持微生物安全性的时间限度范围内，并留有一定的余量。如未进行微生物挑战研究，则需对制剂的使用条件进行相应的限制，如规定需在无菌条件下配制等。

 

3. 总结

 

药学申报资料，应能充分体现申请人对产品质量和工艺理解的深度，并应明确对产品工艺和质量的整体控制策略。药学研究应符合ＩＣＨ 指导原则和《中华人民共和国药典》的相关要求并参考其他已实施的药学研究技术指导原则进行。对于所用研究方法与当前已实施的指导原则有差异或现有指导原则不适用的，应说明所选方法的科学性，并提供充足的数据支持。同时，建议申请人重视与监管机构的沟通交流，提高申报资料质量，使得更好的、亟需的药品能及时惠及患者。

 

参考文献

 

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［１３］　ＩＣＨ． ＩＣＨ Ｑ５Ｅ． Ｃｏｍｐａｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄ⁃ｕｃｔｓ Ｓｕｂｊｅｃｔ ｔｏ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ［ＥＢ／ ＯＬ］．（２００４）． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｄａｔａｂａｓｅ． ｉｃｈ． ｏｒｇ／ ｓｉｔｅｓ／ ｄｅｆａｕｌｔ／ ｆｉｌｅｓ／ Ｑ５Ｅ％２０Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ． ｐｄｆ．

 

 

来源：中国新药杂志

关键词： 抗体类产品